細胞生物学：mitofusinのコンホメーションの操作によりミトコンドリアの融合を修正する

ミトコンドリアは絶えず変化している細胞小器官で、周期的に起こる融合や分裂の間に内容物の交換やリモデリングを起こす。mitofusin 2をコードする遺伝子であるMFN2に生じた遺伝的変異はミトコンドリアの融合を阻害し、治療法がまだない神経変性疾患であるシャルコー・マリー・トゥース病2A型（CMT2A）を引き起こす。ミトコンドリア融合を直接調整することはまだ可能になっておらず、その一因はmitofusinの機能の構造基盤が完全には明らかにされていないことである。今回我々は、mitofusin分子が特異的な分子内結合相互作用により誘導されて、融合が制約されたコンホメーション、または融合が許容されるコンホメーションのどちらかを採ることを明らかにし、またこれらのコンホメーション変化を標的とすれば、マウス細胞でmitofusinに依存するミトコンドリア融合が調節できることを実証する。このモデルに基づいて、我々はmitofusinの融合制約型コンホメーションを不安定化して融合許容型コンホメーションを促進する細胞透過性のミニペプチドを設計し、CMT2Aに関連する遺伝的異常を持つ培養繊維芽細胞と培養神経細胞でミトコンドリア異常を解消した。mitofusin 2のコンホメーションの可塑性とミトコンドリアの動的性質の間の関係は、ミトコンドリア融合を調節する重要な機構を明らかにしており、この機構を操作することでミトコンドリア動態の欠陥あるいは不均衡によって引き起こされるミトコンドリア病変を修復できる。

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