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がん：フマル酸は上皮間葉転換を引き起こすエピジェネティック修飾因子である
Nature 537, 7621 doi: 10.1038/nature19353
トリカルボン酸回路の酵素であるフマル酸ヒドラターゼの変異は、遺伝性平滑筋腫症–腎細胞がん症候群（HLRCC）の原因となる。フマル酸ヒドラターゼを欠損した腎臓がんは悪性度が高く、まだ小さい段階でも転移し、臨床転帰は極めて悪い。フマル酸は、フマル酸ヒドラターゼ欠損細胞において蓄積する低分子代謝産物であり、細胞の形質転換に重要な役割を担っていることから、bona fideながん代謝産物とされている。フマル酸は、DNAやヒストンの脱メチル化に関わるα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼを抑制することが分かっている。しかし、フマル酸の蓄積、エピジェネティックな変化、および腫瘍形成の間のつながりについては不明である。今回我々は、マウスおよびヒトの細胞において、フマル酸ヒドラターゼの喪失とその結果起こるフマル酸の蓄積が、がんのイニシエーションや浸潤、転移と関連した表現型の転換である上皮間葉転換（EMT）を引き起こすことを示す。フマル酸は、抗転移miRNAクラスターmir-200ba429の調節領域に対するTetを介した脱メチル化を抑制し、EMTに関連する転写因子群を発現させて移動性を高めることが明らかになった。これらのエピジェネティックな変化や表現型の変化は、フマル酸ヒドラターゼが正常な細胞を細胞透過性のフマル酸と培養することで再現される。フマル酸ヒドラターゼの喪失は、腎臓がんにおけるmiR-200の抑制やEMTシグネチャーと関連しており、臨床転帰の悪さとも関連していた。これらの結果は、フマル酸ヒドラターゼの喪失とフマル酸の蓄積が、フマル酸ヒドラターゼ欠損腫瘍の悪性度特性に関与していることを意味する。
