エピジェネティクス：RNAのm⁶Aメチル化はXISTの関与する転写抑制を促進する

長鎖非コードRNAであるXIST（X-inactive specific transcript）は、X染色体上の遺伝子の転写サイレンシングに関与している。今回我々は、ヒトの細胞でXISTが高度にメチル化されており、長鎖非コードRNAにおける機能が不明な可逆的塩基修飾であるN⁶-メチルアデノシン（m⁶A）残基がXISTに少なくとも78個あることを示す。XISTおよび細胞内mRNAにおけるm⁶A形成には、RBM15（RNA-binding motif protein 15）とそのパラログRBM15Bが関与しており、これらのタンパク質がm⁶A メチル化複合体に結合してRNAの特定部位へと誘導することが分かった。この結果、m⁶Aコンセンサスモチーフ近傍のアデノシンヌクレオチドのメチル化が起こる。さらに、RBM15とRBM15Bのノックダウン、あるいは、m⁶AメチルトランスフェラーゼであるMETTL3（methyltransferase like 3）のノックダウンが、XISTの関与する遺伝子サイレンシングを障害することも明らかになった。m⁶A結合タンパク質の体系的な比較から、YTHDC1（YTH domain containing 1）が選択的にXIST上のm⁶A残基を認識し、XISTの機能にYTHDC1が必要であることが分かった。さらに、YTHDC1のXISTへの人工的繋留は、m⁶Aの喪失時に、XISTの関与するサイレンシングを回復させる。これらのデータから、XISTの関与する転写抑制に必要なm⁶Aの形成と認識の経路が明らかになる。

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