構造生物学：クラスA GPCRに見られる多様な活性化経路は、Gタンパク質結合領域周辺では高い類似性を示す

クラスAのGタンパク質共役受容体（GPCR）は膜タンパク質の大きなファミリーで、視覚、神経伝達、免疫応答など、さまざまな生理的機能に関わっている。この受容体を標的とする薬は、β遮断薬や向精神薬など、処方薬全体の3分の1近くに上る。GPCRの活性化は細胞外リガンドの結合によって促進され、細胞内Gタンパク質の動員が起こる。そして膜貫通ドメイン中でのアミノ酸残基の接触パターンが構造的に再構成されて、これが受容体のリガンド結合ポケットとGタンパク質結合領域とつなぐ「活性化経路」として働く。クラスA GPCR全体での活性化経路の類似性について調べるため、受容体が活性化された状態、不活性状態、あるいはその両方の状態の構造が明らかにされている27種類のGPCRを、クラスA GPCRのさまざまなサブグループから選んで解析を行った。本論文では、活性化経路は受容体によってさまざまな違いがあるものの、Gタンパク質結合領域周辺では高い類似性が見られることを明らかにする。この類似性は、受容体膜貫通ヘリックス3、6、7に含まれる残基の接触状況に起こる構造的再編成が高度に保存されていることによるもので、この再編成によりGタンパク質と接触している残基が解放される。GPCRが、多様なリガンドによって始まる受容体活性化段階を介しながら、共通のGタンパク質群に結合できるのは、活性化経路のこのような共通性が原因かもしれない。

目次へ戻る