発生生物学：clocheはbHLH-PAS転写因子であり、血球-血管の運命指定を進める
Nature 535, 7611 doi: 10.1038/nature18614
血管細胞や造血系細胞は、胚発生の早期に特殊化した組織に編成され、全ての器官に必須である栄養を供給する。そのため、これらの細胞は発生や疾患に非常に重要な役割を担っている。血球-血管の運命指定カスケードの最上位に位置するのはclocheである。ゼブラフィッシュでは、この遺伝子が変異するとほとんどの内皮細胞や造血系細胞が喪失し、心筋細胞数が大きく増加するという非常に目立つ表現型が生じる。この変異体については、中胚葉の多様化や分化を調べるために詳細な解析がなされており、独特な無血管モデルとして広く使用され続けてきたが、cloche遺伝子はテロメア領域に位置するために単離は困難とされてきた。今回我々は、clocheの欠失対立遺伝子を用いて、このゲノム領域内にある複数の新しいcloche候補遺伝子を突き止め、各候補遺伝子の系統的なゲノム編集を行った。こうした包括的精査により、cloche遺伝子の単離に成功し、cloche遺伝子がPAS-domain-containing bHLH転写因子をコードしていて、この遺伝子は原腸形成後期に始まる非常に特異的な時空間パターンで発現することを見いだした。機能獲得実験から、cloche遺伝子は内皮遺伝子発現を強力に誘導できることが示された。エピスタシス実験から、clocheの機能する位置は、内皮・造血系転写因子の遺伝子でこれまでに見つかった中で最も早く発現するetv2とtal1の上流であることが明らかになった。哺乳類のclocheオルソログがゼブラフィッシュcloche変異体でも血管形成を救済できたことは、この遺伝子が脊椎動物の血管形成や造血に高度に保存された役割を担っていることを示している。内皮系運命と造血系運命のこのマスター調節因子が突き止められたことは、初期中胚葉多様化についての我々の理解を深め、また、in vivoおよびin vitroで内皮細胞や造血系細胞を作出するためのプロトコルの改良につながるかもしれない。
