創薬：新たなセレブロンモジュレーターはGSPT1をCRL4^CRBN ユビキチンリガーゼに動員する

免疫調節薬はセレブロン（CRBN）に結合し、CRL4^CRBN E3ユビキチンリガーゼにおける基質特異性を異なる状態に変換する。今回我々は、強力な抗腫瘍活性を持つ新たなセレブロンモジュレーターCC-885の発見について報告する。CC-885の抗腫瘍活性は、翻訳終結因子GSPT1のセレブロン依存的ユビキチン化と分解を介してもたらされる。患者由来の急性骨髄性白血病腫瘍細胞はCC-885に対して高い感受性を示し、この機構の臨床的可能性を示している。CRBN–DDB1–CC-885–GSPT1複合体の結晶学的研究から、GSPT1がグリシン残基を重要な部位に持つ表面の折れ曲がり構造を介してセレブロンに結合し、CC-885とセレブロン表面にある「ホットスポット」の両方と相互作用することが分かった。GSPT1は以前から知られているセレブロン基質と構造、配列あるいは機能について明確な相同性を持たないが、変異解析およびモデリングから、既知のセレブロン基質イカロス（Ikaros）が類似の構造的特徴を使ってセレブロンに結合することが予測され、基質動員の共通のモチーフの存在が示唆される。以上の結果は、セレブロンの「新たな基質」選択性の基盤となる構造的デグロンを規定し、セレブロンの調節によって新薬開発につながる抗腫瘍標的を明らかにしている。

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