免疫学：ガスダーミンファミリーの小孔形成能と構造による自己阻害

炎症性カスパーゼはガスダーミンD（GSDMD）タンパク質を切断し、溶解型の細胞死で免疫防御と疾患に極めて重要なピロトーシスを誘導する。GSDMDには機能的に重要なガスダーミンNドメインが含まれ、これはガスダーミンファミリーに共通している。ガスダーミンタンパク質の機能の作用機序は分かっていない。今回我々は、ガスダーミンタンパク質のGSDMD、GSDMA3、GSDMAのガスダーミンNドメインが、細胞膜脂質のホスホイノシチドとカルジオリピンに結合でき、哺乳類細胞と人為的に形質転換した細菌で細胞膜を崩壊させる細胞毒性を示すことを明らかにする。ガスダーミンNは、ピロトーシスの間に細胞膜に移動した。精製したガスダーミンNは、ホスホイノシチド/カルジオリピン含有リポソームを効率よく溶解し、人工あるいは天然のリン脂質の混合により作られた膜に小孔を形成した。ガスダーミン小孔のほとんどは内径が10～14 nmで、16個の対称的プロトマーを含む。GSDMA3の結晶構造から、自己阻害された2つのドメインからなる構造（ガスダーミンファミリーで保存されている）が明らかになった。構造に基づく変異生成により、ガスダーミンNドメインが持つリポソーム漏出能や小孔形成能がピロトーシスに必要であることが明らかとなった。これらの知見は、ピロトーシスの機序を明らかにし、ネクローシス、免疫、疾患におけるガスダーミンファミリーの役割についての手掛かりを与えるものだ。

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