細胞生物学：βアレスチン2のコンホメーショナルシグネチャーからは転送機能とシグナル伝達機能が予測される
Nature 531, 7596 doi: 10.1038/nature17154
アレスチンは細胞質ゾルに存在するタンパク質で、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の脱感作やインターナリゼーション、転送やシグナル伝達を調節する。アレスチンが結合するとGPCRはヘテロ三量体Gタンパク質から切り離されて、クラスリン被覆ピットを介するインターナリゼーション経路へと導かれる。アレスチンはリガンドにより調節される足場としても機能して、多くの非Gタンパク質エフェクターをGPCRを基盤とする「シグナルソーム」へと誘導する。アレスチンがこれらのうちのどの機能を主として果たすのかは受容体によって変化するが、多様なGPCRがこれらの多様な機能の1つを特定する機構は不明である。我々は、βアレスチン2のコンホメーション変化を一連の分子内FlAsH（fluorescein arsenical hairpin）生物発光共鳴エネルギー移動（BRET）レポーターを用いて観察し、受容体–アレスチン複合体の安定性と下流のシグナル伝達事象を活性化あるいは抑制するβアレスチン2の役割を反映する、独特のアレスチン「コンホメーショナルシグネチャー」が、GPCRによって生じることを明らかにした。このようなシグネチャーからの予測は、同じGPCRを活性化するが構造的に異なるリガンドにも拡張して使えるが、それはそのリガンド固有の特性がβアレスチン2のコンホメーション変化として反映されるからである。今回の知見により、リガンドと受容体のコンホメーションに関する情報は、βアレスチン2の集団平均的コンホメーションにコードされていることが示され、多様なGPCRが共通のエフェクターを使って異なる目的を達成できる仕組みについての手掛かりが得られた。この方法は、機能選択的GPCRリガンドの特性解析や開発、またアレスチンのコンホメーションや機能を支配する因子を突き止めるのに使える可能性がある。
