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分子生物学：相同組換えのできない腫瘍は、Polθを介した修復に依存している
Nature 518, 7538 doi: 10.1038/nature14184
上皮性卵巣がん（EOC）の半数では相同組換え（HR）修復を調節する遺伝子に変異が見られることが、大規模ゲノム研究によって明らかになっている。EOCのゲノム不安定性や、EOC細胞がポリADPリボースポリメラーゼによる代替的DNA修復機構に非常に高度に依存することは、EOCがHRを起こせないことで説明できる。これまでの研究で、DNAポリメラーゼθ（Polθ、別名POLQ；POLQ遺伝子にコードされる）は、DNA二本鎖切断の修復に必要な経路の1つに関わっていることが示されている。この経路は、誤りがちなマイクロホモロジー依存性末端結合（MMEJ）と呼ばれている。Polθが標準的なDNA修復経路と相互作用してゲノムの不安定化を防いでいるのかどうかは、まだ解明されていない。今回我々は、EOCではHR活性とPolθ発現との間に逆相関関係があることを明らかにした。HRを起こせる細胞でPolθをノックダウンすると、HR活性が上昇し、RAD51核タンパク質フィラメントの形成が促進されるが、HRを起こせないEOCでPolθをノックダウンすると、細胞死が促進される。マウスでHR遺伝子の1つであるFancd2とPolqを遺伝的に不活性化すると胚性致死となることは、これらの結果と一致している。またPolθにはRAD51結合モチーフが含まれ、RAD51を介した組換えを阻害する。これらの結果は、EOCでのHR経路とPolθを介する修復とが合成致死の関係にあることを示しており、Polθが、がん治療で使える新規でドラッガブルな標的であることが明らかになった。
