医学：長鎖非コードRNAが心臓の病的肥大を防ぐ
Nature 514, 7520 doi: 10.1038/nature13596
成体心臓における長鎖非コードRNA（lncRNA）の役割は不明であり、lncRNAがヌクレオソームリモデリングを修飾する仕組みも明らかではない。心臓収縮のための分子モータータンパク質をコードするmyosin heavy chain 7（Myh7）など、マウス遺伝子のおよそ70％で、アンチセンス鎖の転写が起こる。今回我々は、Myh7遺伝子座からのlncRNA転写産物のクラスターを明らかにし、心不全を引き起こす新たなlncRNA–クロマチン機構を実証した。我々がmyosin heavy-chain-associated RNA（MyheartあるいはMhrt）と名付けたこれらの転写物は、マウスでは心臓特異的であり、成体心臓に豊富に存在する。病的ストレスは、心臓でBrg1–Hdac–Parpクロマチンリプレッサー複合体を活性化し、Mhrtの転写を抑制する。このようなストレス誘導性Mhrt抑制は心筋症の発症に最も重要であり、Mhrtをストレス前のレベルにまで戻すと心臓は肥大や不全から保護される。Brg1はストレスによって活性化されて遺伝子発現の異常と心筋症を引き起こすクロマチンリモデリング因子だが、MhrtはこのBrg1の機能に拮抗する。Mhrtは、Brg1がそのゲノムDNA標的を認識するのを妨害し、これによってBrg1によるクロマチンのターゲッティングと遺伝子調節を阻害する。これは、Brg1のヘリカーゼドメイン（Brg1をクロマチン化DNA標的に繋留するのに必須なドメイン）にMhrtが結合することにより起こる。Brg1ヘリカーゼは二重の核酸結合特異性を持ち、lncRNA（Mhrt）とクロマチン化DNAに結合できるが、裸のDNAには結合できない。ヘリカーゼのこのような二重結合特性によって、MhrtがBrg1をゲノムDNA標的から隔離してクロマチンリモデリングを阻止するという、競合阻害機構が可能となる。従って、Mhrt–Brg1フィードバック回路は心機能に極めて重要である。ヒトMHRTもMYH7遺伝子座に由来し、さまざまなタイプの心筋症の心臓で抑制されており、このことはヒト心筋症における保存されたlncRNA機構の存在を示唆している。我々の研究は、心臓保護的lncRNAを突き止めたもので、ATP依存的クロマチンリモデリング因子に対する新たなターゲッティング機構を示し、lncRNA–クロマチン相互作用の新たな概念が確立された。
