免疫：RIPK1はアポトーシスとネクロトーシスの阻害により上皮の恒常性を維持する
Nature 513, 7516 doi: 10.1038/nature13608
ネクロトーシスは、胚発生、組織恒常性、免疫や炎症でのプログラム細胞死の重要な経路であることが明らかになってきている。RIPK1は炎症誘発や細胞死に関わるシグナル伝達に関与しており、そのキナーゼ活性はRIPK3が仲介するネクロトーシスを促進すると考えられている。本論文では、RIPK1のキナーゼ活性には依存しない足場機能が、障壁組織でアポトーシスとネクロトーシスの阻害により上皮細胞の恒常性を調節し、炎症を阻止することを示す。マウスで、腸上皮細胞（IEC）特異的にRIPK1をノックアウトすると、IECのアポトーシス、絨毛萎縮、杯細胞とパネート細胞の喪失、そして早期死亡が引き起こされた。このような病態は、微生物相やMyD88シグナル伝達とは無関係に進行したが、TNFR1（別名TNFRSF1A）欠損によって部分的に救済された。IEC特異的にRIPK1をノックアウトしたマウスでは、上皮でFADDを欠損させるとIECのアポトーシスが阻害され、早期死亡が防止された。しかし、IECのRIPK1とFADDの両方を欠くマウスでは、結腸でRIPK3依存性のIECのネクロトーシス、パネート細胞喪失および局所的なびらん性炎症性病変が見られた。さらに、RIPK1のキナーゼ活性を不活化するノックイン処理は、IECあるいはケラチノサイトでFADD欠損によって引き起こされる炎症の発症を遅らせたが、防止はしなかった。このことは、FADD欠損上皮細胞のRIPK3依存性ネクロトーシスには、RIPK1のキナーゼ活性が部分的にしか必要でないことを示している。表皮特異的なRIPK1ノックアウトは、ケラチノサイトのアポトーシスおよびネクロトーシスを誘発し、重篤な皮膚炎を引き起こした。この皮膚炎は、RIPK3欠損によって防止されたが、FADD欠損によっては防止されなかった。これらの知見は、in vivoでは、ケラチノサイトでRIPK3が仲介するネクロトーシスをRIPK1が阻害することを示しており、また、ネクロトーシスがアポトーシスと比べてより強力な炎症誘発因子であることを明らかにしている。従って、RIPK1は腸および皮膚での上皮細胞の生存と恒常性および炎症のマスター調節因子である。
