構造生物学：アロステリックアゴニストTAK-875と結合したヒトGPR40受容体の高分解能構造

ヒトGPR40受容体（hGPR40）は遊離脂肪酸受容体1（FFAR1）としても知られ、遊離長鎖脂肪酸と結合してグルコース依存性インスリン分泌を促進するGタンパク質共役受容体である。部分アゴニストまたは完全アゴニストでhGPR40を標的とすれば、2型糖尿病の新規な治療法が可能となる。TAK-875、すなわちファシグリファムは、hGPR40受容体の経口投与可能な強力な選択的部分アゴニストで、2型糖尿病の有望な治療薬として第3相臨床試験に達している。臨床研究のデータは、hGPR40のアゴ-アロステリックな調節因子であるTAK-875が、糖尿病患者で血糖コントロールを改善し、低血糖リスクは低いことを示している。今回我々は、TAK-875と結合したhGPR40受容体の2.3 Å分解能での結晶構造を報告する。この共複合体構造から、TAK-875に特有の結合様式が明らかになり、非典型的な結合ポケットへの進入は、脂質二重層を介して起こる可能性が高いことが示された。リガンド結合ポケット中に広がる電荷ネットワークの原子レベルでの詳細な構造から、これまでの研究では明らかにされていなかった、また別の相互作用が明らかになり、これによってTAK-875の受容体への結合についての解明がさらに進んだ。hGPR40–TAK-875の構造からはまた、放射性リガンド結合やCa²⁺流入測定実験で見られたような、この受容体への複数のリガンドの結合についての手がかりが得られる。膜貫通ヘリックス構造の他のGタンパク質共役受容体との比較から、結晶化されたTAK-875結合型hGPR40複合体は非活性型に似た状態であると考えられる。

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