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医学：メトフォルミンはミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼの阻害により糖新生を抑制する
Nature 510, 7506 doi: 10.1038/nature13270
メトフォルミンは、肝臓での糖新生を特異的に低下させ、その際にインスリン分泌増加、体重増加誘導、あるいは低血糖リスクを引き起こすことがないため、2型糖尿病治療の最も有効な治療薬の1つと見なされている。メトフォルミンは50年以上にわたって世界中で2型糖尿病患者に処方されてきたが、この薬剤が肝臓での糖新生を阻害する機序は分かっていない。今回我々は、メトフォルミンがミトコンドリアのレドックスシャトル酵素であるグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを非競合的に阻害し、その結果肝細胞の酸化還元状態が変化して、乳酸とグリセロールからグルコースへの変換の低下、肝臓での糖新生減少がもたらされることを示す。低用量メトフォルミンの急性投与および長期投与は内因性のグルコース産生を効果的に低下させるが、一方で酸化還元状態に対応する値を細胞質では上昇させ、ミトコンドリアでは低下させる。ラットで肝細胞ミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼをアンチセンスオリゴヌクレオチドによってノックダウンするとメトフォルミンの長期投与に類似した表現型が生じ、細胞質酸化還元状態に対応する値のメトフォルミンが仲介する上昇、血漿グルコース濃度低下と内因性グルコース産生阻害が見られなくなる。これらの知見は、ミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを全身的にノックアウトしたマウスで再現された。以上の結果は、メトフォルミンの血糖低下作用の機序の解明に重要な関わりを持ち、2型糖尿病の新たな治療標的を示している。
