がん：Wntが駆動する乳がんにおける腫瘍細胞の不均一性は協調的なサブクローンにより維持される
Nature 508, 7494 doi: 10.1038/nature13187
がんゲノム塩基配列解読研究によって、単一の乳がんは多くの場合、 複数の遺伝的に異なるサブクローンを含んでいることが示されている。発がんに際し、通常は上皮組織構造を維持している細胞間の連携に破綻が生じるため、悪性腫瘍の微小環境内の個々のサブクローンは一般的に利己的な競争相手だと考えられている。しかし、乳がんのサブクローン同士が協調的に相互作用して、選択的な増殖優位性を獲得する場合もあり得る。ショウジョウバエモデルで、クローン間の協調が腫瘍形成を促進することが示されているものの、哺乳類では上皮細胞のサブクローン間での機能的協調に関する決定的な証拠はない。本研究では、乳がんマウスモデルを用い、クローン間での協調が腫瘍の維持に必須である可能性を示す。分泌性シグナル伝達分子Wnt1の異常な発現は、基底型と管腔型の腫瘍細胞サブタイプからなる混成系譜の乳がんを作り出す。これらのサブタイプは腫瘍細胞階層の頂点に位置する両能性の悪性前駆細胞に由来すると考えられている。我々は、体細胞性のHras変異をクローンのマーカーとして用い、Wnt腫瘍の中には、確かに階層構造に従うものもあるが、遺伝的に異なる基底型のHras変異と、管腔型の野生型Hrasのサブクローンを持つものもあることを示す。どちらのサブクローンも効率的な腫瘍の増殖に必要であり、これは管腔細胞が産生するWnt1に完全に依存していた。標的治療をシミュレートするためにWntを除去して二クローン性の腫瘍に負荷をかけ、腫瘍の退縮と再発を解析したところ、基底型のサブクローンは、異種性のWnt産生細胞を誘引して、腫瘍増殖を回復させることが明らかになった。あるいは、Wnt供給源の代替がない場合には、協調を回復するか、または「裏切り」戦略に転換することにより、元のサブクローンが進化してWnt経路の活性化を復旧し、再発を促す。ヒトのがんでもクローン間で同様の協調様式が存在することが分かれば、腫瘍細胞集団の根絶を目的とした取り組みにとって有益な情報が得られるかもしれない。
