がん：XBP1はHIF1α経路の制御によってトリプルネガティブ乳がんを促進する
Nature 508, 7494 doi: 10.1038/nature13119
がん細胞は、血管新生が不十分であることから生じるストレスに直面した際には生存のために一連の適応応答経路を誘導する。そのような適応経路の1つが、UPR（unfolded protein response）、つまり小胞体（ER）ストレス応答であり、その一部は小胞体に局在する膜貫通センサーIRE1およびその基質であるXBP1によって仲介されている。これまでの研究で、さまざまなヒト腫瘍でUPRの活性化が報告されているが、乳房上皮細胞でのがんプログレッションにおけるXBP1の役割はほとんど分かっていない。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、腫瘍細胞にエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2（別名ERBB2あるいはNEU）の発現が見られないタイプの乳がんで、非常に侵襲性の高い悪性腫瘍であり、治療選択肢は限られている。本論文では、TNBCではXBP1が活性化されており、このヒト乳がんサブタイプの腫瘍形成能とプログレッションに極めて重要な役割を担っていることを報告する。乳がん細胞株モデルでは、XBP1の除去が腫瘍の増殖や再発を抑制し、また、CD44highCD24low細胞集団を減少させた。低酸素誘導因子1α（HIF1α）はTNBCで過剰活性化されていることが分かっている。XBP1の転写調節ネットワークのゲノム全体にわたるマッピングから、XBP1がHIF1αとの転写複合体を組み立てることで、TNBCの腫瘍形成能を駆動することが明らかになった。この転写複合体はRNAポリメラーゼIIの動員を介してHIF1αの標的の発現を調節する。TNBC患者の独立したコホートの解析から、XBP1遺伝子発現の特異的なシグネチャーが明らかになった。これは、HIF1αおよび低酸素状態によって駆動されるシグネチャーと高度に相関し、また予後不良と強力に関連する。我々の知見は、TNBCでのUPRに関わるXBP1の重要な機能を明らかにし、また、この経路を標的とすることがこの侵襲的な乳がんサブタイプのまた別の治療戦略になる可能性を示している。
