がん：急性リンパ芽球性白血病における第21染色体の体質性再編成と体細胞性再編成
Nature 508, 7494 doi: 10.1038/nature13115
遺伝子量の変化はがんを促進する重要な因子で、種類が限られているが、次第に特徴付けが進んでいる、一連の変異機構によって引き起こされることが知られている。これは、連鎖した何百もの遺伝子にわたって相関したコピー数変化を生じる可能性があり、その例となるのが、メガ塩基にわたる領域に増幅がいくつも起こった第21染色体（iAMP21）を持つ、小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）の2％に当たるサブグループである。我々はゲノム解析、細胞遺伝学的解析、転写解析を、新しいバイオインフォマティクスの手法と組み合わせて、iAMP21型ALLがどのように生じるのかを再現した。本論文では、第15染色体と第21染色体の間で起こった稀少な体質性ロバートソン転座rob(15;21)(q10;q10)cを持って生まれた個体は、iAMP21型ALLを発症するリスクが、一般集団に比べて約2,700倍に上昇することを明らかにする。このような症例では、ロバートソン染色体の両方の姉妹染色分体が関わる染色体粉砕（chromothripsis；多重染色体再編成）によって増幅が開始され、これはがんの素因を生じる新しい機序である。散発性のiAMP21では、切断-融合-架橋サイクルがきっかけとなって、その後に染色体粉砕が起こることが一般的である。散発性のiAMP21でも、rob(15;21)cが関係するiAMP21でも、最終段階では異常染色体全体の重複が起こることが多い。最終産物は、白血病の可能性が最大限になるような遺伝子量が最適化された第21染色体、あるいはrob(15;21)c染色体の誘導体で、複数の連鎖遺伝子にわたってコピー数のレベルが抑えられていることが分かる。rob(15;21)cは体質性の二動原体染色体であること、切断-融合-架橋サイクルによって体細胞性の二動原体染色体が生じていることが明らかになったことからすると、二動原体染色体が染色体粉砕の重要な要因なのかもしれない。またこれらのデータは、複数の、連続的に起こるがん特異的な変異過程が、ゲノムの広い範囲にわたるコピー数プロファイルに総合的に影響を与え、密集している遺伝子の遺伝子量変化が、それによって徐々に適応的な有利さを増していくことを示している。
