神経科学：抗プリオン抗体の毒性にはプリオンタンパク質の柔軟な尾部が介在している
Nature 501, 7465 doi: 10.1038/nature12402
プリオン感染は、致死的な神経変性を引き起こす。この過程には、細胞の正常型プリオンタンパク質（PrPC）が必要である。PrPCには1個の球状ドメインがあり、これが可動性のあるヒンジ領域を介してアミノ末端近くの曲がりやすい柔軟な尾部につながっている。今回我々は、マウスや小脳の器官型培養切片を、PrPC球状ドメインのα1ヘリックスとα3ヘリックスを標的とするリガンドに曝露すると、急激な神経毒性が現れることを報告する。リガンドには、7種類の異なったモノクローナル抗体、一価のFab1断片、組換え一本鎖可変部断片ミニ抗体が含まれる。プリオン感染の場合と同様に、球状ドメインに結合するリガンドの毒性にもニューロンのPrPCが必要で、毒性はPrPCの過剰発現によって強まり、カルパイン活性化と関係があり、カルパイン阻害剤によって低下する。神経変性には活性酸素種の急激な大量発生が伴い、抗酸化剤によって抑制される。さらに、スーパーオキシド産生酵素NOX2（別名CYBB）を遺伝的に欠失させると、マウスは球状ドメイン結合リガンドの毒性から守られる。また、柔軟な尾部にあるオクタペプチドの反復配列を欠失させると、神経毒性が防止されることも分かった。これらの欠失によって球状ドメインへの抗体の結合がはっきり阻害されるわけではないことから、柔軟な尾部は、球状ドメインから発せられた毒性シグナルを伝達し、酸化ストレスとカルパイン活性化を誘発するのに必要であると考えられる。さまざまなオクタペプチドリガンドが、小脳器官型培養切片に対してもマウスに対しても無害であるばかりでなく、球状ドメイン結合リガンドの毒性を防止するが、リガンドの結合は妨げないことは、こうした考えを裏付けている。我々は、PrPCは機能的に異なる2個のモジュールで構成され、球状ドメインは調節機能を、柔軟な尾部は実行機能を持つと考える。オクタペプチドリガンドはまた、有害なPrPC変異体であるPrP(Δ94–134)を発現しているマウスの寿命を延ばした。このことは、柔軟な尾部が、PrPCに関する条件の異なる2つの例で毒性を仲介することを示している。柔軟な尾部を介した毒性はおそらく、余剰オクタペプチドが見られるヒト家族性クロイツフェルト・ヤコブ病などの他のプリオン病にも、何らかの役割を果たしている可能性がある。
