免疫：cGASはSTINGを活性化するセカンドメッセンジャーの2′-5′結合環状ジヌクレオチドを産生する
Nature 498, 7454 doi: 10.1038/nature12306
細胞質DNAの検出は、微生物病原の存在を感知する自然免疫系の最も重要な仕組みの１つである。また、同じ感知機構による内因性DNAの誤認は、無菌性の炎症病態の一部で生理的異常を引き起こすのに重要な役割を担っている。小胞体に局在するタンパク質であるSTINGは、外部および内部由来の細胞質DNAを検出した際のI型インターフェロンシグナル伝達開始に必須である。STINGは、DNA感知に重要な役割を担っている他に、細菌でセカンドメッセンジャーとして働く環状ジヌクレオチドの検出を行う直接的な受容体としても機能する。しかし、DNAの認識は、最近性質が明らかにされたcGAMPシンターゼ（cGAS）と呼ばれる細胞質ヌクレオチドトランスフェラーゼを介した間接的な形で行われる。すなわち、cGASはDNAと会合すると、ジヌクレオチド分子を合成し、その分子が次いでSTINGに結合して活性化する。我々は、cGASが触媒する反応の産物が、以前に特徴が調べられた環状ジヌクレオチドとは異なることをin vivoおよびin vitroで示す。我々は、質量分析、酵素分解、NMR解析および化学合成を組み合わせた手法により、cGASは環状GMP-AMPジヌクレオチドを産生し、これらは2′-5′および3′-5′がホスホジエステル結合をした>Gp(2′-5′)Ap(3′-5′)>であることを実証した。この2′-5′結合がヒトSTINGの強力な活性化を誘導するのに必要であることが明らかになった。さらに、cGASは最初に2′-5′が結合した直鎖状ジヌクレオチド合成を触媒し、これが次の第二段階の反応でcGASによって3′-5′ホスホジエステル結合を介して環状化されることを示す。この13員環構造は、セカンドメッセンジャー分子の新規なクラスであり、2′-5′結合を持ち抗ウイルス活性を示す生体分子ファミリーが拡大することになる。
