医学：複製ストレスは、がんにおける構造的および数的な染色体不安定性に関連する

がんにおける染色体不安定性（CIN）は、染色体の数や構造の変化率を上昇させ、腫瘍内の不均一性を生み出す。CINはほとんどの固形腫瘍で観察され、予後不良と薬物耐性の両方に関連している。したがって、CINの機構的な基盤を理解することは最重要である。本論文では、CIN⁺結腸直腸がん（CRC）細胞では、CIN⁻ CRC細胞と比べて、複製フォークの進行が障害され、DNA複製ストレスが増加しており、それとともに染色体の構造的異常が有糸分裂時に染色体の不分離を引き起こしていることの証拠を示す。我々は、CIN⁺ CRCでコピー数減少の見られることが多い染色体18qにコードされる、3個の新しいCINサプレッサー遺伝子［PIGN（別名、MCD4）、MEX3C（RKHD2）およびZNF516（KIAA0222）］を見つけ出した。染色体18qの喪失は、腺腫からがんへの移行時の染色体異数性開始と時間的に関連していた。CINサプレッサー遺伝子のサイレンシングは、DNA複製ストレス、染色体構造異常および染色体不分離を引き起こす。細胞にヌクレオシドを補給し、複製に関連する損傷を軽減すると、CINサプレッサー遺伝子のサイレンシング後の染色体分離エラーの頻度が低下し、CIN⁺細胞での分離エラーやDNA損傷が軽減される。これらのデータは、構造的および数的なCINの発生に複製ストレスが中心的役割を担っていることを示しており、こうした知見は腫瘍内の不均一性を制限する新しい治療手法につながるかもしれない。

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