遺伝：プロフィリン1遺伝子の変異は家族性筋萎縮性側索硬化症を引き起こす

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンの死によって起こる晩発性神経変性疾患である。症例の約10％は家族性（FALS）であり、通常、優性遺伝する。近年、多くの進歩があったものの、FALS症例の50％近くについては遺伝学的原因が明らかになっていない。今回我々は、プロフィリン1（PFN1）遺伝子内の変異がFALSを引き起こす可能性があることを示す。PFN1は単量体(G)アクチンの繊維状(F)アクチンへの変換に不可欠である。ALSの大規模な2家系のエキソーム塩基配列解読から、PFN1遺伝子内の複数の変異が明らかになった。さらなる配列解析から、FALSの274症例のうち7症例で4個の変異が同定された。変異型PFN1を発現する細胞は、ユビキチン化した不溶性凝集体を含んでおり、これにはほとんどの場合、ALS関連タンパク質のTDP-43が含まれている。変異型PFN1では、アクチンへの結合レベルの低下も見られ、また、軸索伸長も抑制される可能性がある。そのうえ、変異型PFN1を発現する一次運動ニューロンでは、F/Gアクチン比が低下し、成長円錐が小さくなる。これらの観察結果は、細胞骨格経路の異常がALSの発症機序にかかわっていることをさらに実証するものである。

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