Letter 構造生物学：ペプチド模倣薬と複合体を形成したノシセプチン/オルファニンFQ受容体の構造 2012年5月17日 Nature 485, 7398 doi: 10.1038/nature11085 Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のオピオイド受容体ファミリーに属するメンバーは、末梢神経系と中枢神経系の全体にわたって見いだされ、こうした神経系で痛覚や鎮痛に関する重要な役割を果たしている。1970年代および1980年代の薬理学的基準で記述されている「古典的な」オピオイド受容体のδ、κ、μ（δ-OR、κ-OR、μ-OR）とは異なり、ノシセプチン/オルファニンFQ（N/OFQ）ペプチド受容体（NOP、別名ORL-1）は、オーファンGPCRの分子クローニングと特性解析により比較的最近になって見つかった。NOPは、古典的なオピオイドGPCRサブタイプとの配列類似性が高い（約60%）にもかかわらず、その薬理学的性質は顕著に異なっていて、内因性ペプチドN/OFQによる活性化、外因性リガンドに対する独自の選択性という特徴がある。今回我々は、ヒトNOPの結晶構造を報告する。これは、ペプチド模倣体アンタゴニストであるコンパウンド24（C-24）と複合体を形成した状態で解かれた構造で、リガンド–受容体認識と選択性の原子レベルでの詳細を明らかにしている。コンパウンド24は、N/OFQに近縁の誘導体であるNOP選択性ペプチドアンタゴニストUFP-101のアミノ末端の最初の4残基を模倣したもので、このようなペプチドの結合について重要な手がかりを提供する。今回のX線構造はまた、NOPと古典的なオピオイド受容体κとμの間で、ポケット領域中のコンホメーションにかなりの差異があることを示している。このような違いはおそらく、これらの受容体の間で変化している少数の残基に起因するものだろう。NOP–コンパウンド24の構造は、NOPのほかと異なる選択性プロファイルを説明するもので、NOPリガンド設計のための構造的鋳型を与える。 Full Text PDF 目次へ戻る
