Letter 遺伝：自閉症スペクトラム障害におけるエキソンでのde novo変異のパターンおよびその変異率 2012年5月10日 Nature 485, 7397 doi: 10.1038/nature11011 自閉症スペクトラム障害（ASD）は、遺伝的起源および環境的起源を持つと考えられているが、特定の原因が明らかになっている患者はごく一部にすぎない。さらなる遺伝的リスク要因を明らかにするために、本論文ではASD症例とその両親の3人組（n=175組）のエキソームの塩基配列を解読することで、ASDにおけるde novo変異の役割を評価した。症例の半数以下（46.3%）にはミスセンスあるいはナンセンスのde novo変異が見られたが、全体としての変異率は予想変異率よりもわずかに高いだけである。対照的に、de novoのミスセンス変異あるいはナンセンス変異の見られる遺伝子によってコードされるタンパク質は、タンパク質–タンパク質相互作用スクリーニングによって示されるように、それらのタンパク質間やこれまでに明らかになっているASD遺伝子との関連が高くなっていた。タンパク質相互作用の結果と総合すると、de novo事象の比率のわずかな増加は、ASDにおけるde novoの点変異の重要であるが限定された役割に一致しており、de novoのコピー数多型で実証されていることと類似している。これらのデータを組み込んだ遺伝的モデルは、観察されたde novo事象の大部分がASDに無関係であることを示している。つまり、リスクに寄与するde novo事象は、多くの遺伝子に散らばっており、不完全浸透である（そのため、必ずしも疾患につながるとは限らない）。我々の結果は、多数の遺伝子のどれかに自然発生するコーディング変異はリスクを5〜20倍増加させるという多遺伝子モデルを裏付ける。そのようなモデルは難題をもたらすが、de novo事象についての研究結果や大規模並行症例対照研究の結果は、CHD8およびKATNAL2が真の自閉症リスク要因であることを裏付ける強力な証拠となる。 Full Text PDF 目次へ戻る
