Letter 医学：SHARPINはNF-κBを活性化させる直鎖状ポリユビキチン鎖形成リガーゼ複合体の構成要素である 2011年3月31日 Nature 471, 7340 doi: 10.1038/nature09815 cpdm（chronic proliferative dermatitis）マウスは、慢性皮膚炎、並びに血清IgMの増加を伴う免疫不全をきたすが、この表現型はNEMO（NF-κB essential modulator；IKBKGとしても知られる）の変異によって発症するX連鎖高IgM症候群および低汗性外胚葉形成不全症（XHM-ED）患者の症状に類似している。cpdmマウスの表現型はSharpin（SHANK-associated RH domain interacting protein in postsynaptic density）遺伝子のヌル自然突然変異によって引き起こされる。SHARPINは、NEMOに直鎖状ポリユビキチン鎖を結合させることによりNF-κBの活性化を誘導する直鎖状ポリユビキチン鎖形成リガーゼ複合体（LUBAC）の構成要素であるHOIL-1L（RBCK1としても知られる）と有意な相同性を持つ。今回我々は、SHARPINがLUBACの新規構成要素であることを明らかにする。SHARPINを含むユビキチンリガーゼ複合体はNEMOを直鎖状ユビキチン化し、NF-κBを活性化できる。以上の結果から、我々はLUBACをSHARPIN、HOIL-1LおよびHOIP（RNF31としても知られる）を含む複合体として再定義した。SHARPINの欠損によりLUBACのタンパク質量は顕著に減少し、その結果として、cpdmマウス由来のマウス胎児繊維芽細胞（MEF）またはB細胞におけるTNF-α、CD40を介したNF-κBの活性化が減弱した。cpdmマウスが多彩な表現型を示すことを鑑みれば、今回の結果は、これまでから推測されていた、種々の刺激によるNF-κBの活性化におけるLUBACを介した直鎖状ポリユビキチン化の役割を明確にするのみならず、LUBACが関与するNF-κB活性化経路がさまざまな疾患に関与していることを強く示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
