Letter 細胞：SHARPINはNF-κB活性とアポトーシスを調節する直鎖状ユビキチン鎖形成リガーゼ複合体を形成する 2011年3月31日 Nature 471, 7340 doi: 10.1038/nature09814 SHARPINはユビキチン結合ドメインおよびユビキチン様ドメインを含有するタンパク質であり、マウスにおけるその変異は免疫系の障害と多臓器炎症をもたらす。今回我々は、SHARPINが直鎖状ユビキチン鎖形成ユビキチンリガーゼ複合体（LUBAC）の新規構成成分として機能していること、SHARPINの欠損によってNF-κBおよびアポトーシスシグナル伝達経路の調節異常が引き起こされることで、SHARPIN欠損マウスにおいて慢性増殖性皮膚炎（cpdm）をはじめとした重篤な表現型が生じると考えられることを報告する。SHARPINはLUBACのサブユニットHOIP（別名RNF31）に結合して、in vitroおよびin vivoで直鎖状ユビキチン鎖の形成を誘発する。SHARPINとHOIPの共発現は、IκBキナーゼ（IKK）のアダプターであるNEMO（別名IKBKG）の直鎖状ユビキチン化と、これに続くNF-κBシグナル伝達の活性化を促進し、一方、マウスにおけるSHARPINの欠損はB細胞、マクロファージ、マウス胎児繊維芽細胞（MEF）でIKK複合体とNF-κBの活性化障害を引き起こす。IKK複合体とNF-κBの活性化障害は、LUBACの他のHOIP結合成分であるHOIL-1L（別名RBCK1）を同時に発現低下させるとさらに増強される。さらに、SHARPINの欠損は腫瘍壊死因子α（TNF-α）刺激依存的に、FADD-およびカスパーゼ8依存性経路を介した迅速な細胞死を誘導する。したがって、SHARPINはin vivoで異なった経路を介してNF-κBを活性化し、アポトーシスを抑制する。 Full Text PDF 目次へ戻る
