Letter 細胞：ホリデイジャンクションの解離に欠陥があるヒト細胞における異常な染色体形態 2011年3月31日 Nature 471, 7340 doi: 10.1038/nature09790 体細胞において、DNA切断の組み換え修復の間や、複製フォーク消失後に姉妹染色分体間にホリデイジャンクションが形成されることがある。DNAからホリデイジャンクションを取り除くためにホリデイジャンクションに働くさまざまな過程は、正常な染色体分配にとってきわめて重要である。ヒト細胞では、ブルーム症候群の患者で不活性化されているBLMタンパク質が、トポイソメラーゼIIIa、RMI1およびRMI2（BTR複合体）と協働して、二重ホリデイジャンクションの解消（dissolution）を促進する。BLMを欠損した細胞では、姉妹染色分体交換（SCE）の頻度が上昇しており、ブルーム症候群の患者は、染色体不安定化による多様な早発性がんを発症する。MUS81–EME1、SLX1–SLX4およびGEN1もホリデイジャンクションの処理に働くが、BTR複合体とは異なり、その作用はエンドヌクレアーゼ的切断による。本研究では、これらのヌクレアーゼをブルーム症候群の細胞から枯渇させ、既知のホリデイジャンクションの解消・解離経路が抑制されたヒト細胞を解析した。ブルーム症候群の細胞からMUS81とGEN1、あるいはSLX4とGEN1を枯渇させると、姉妹染色分体が隣り合った配置で相互連結されたままになり、染色体の伸長と断片化が起きるといった、著しい染色体異常が引き起こされる。これらの結果から、正常に複製を行っているヒトの細胞では、姉妹染色分体のもつれを防いで正確な染色体凝縮を確実にするために、ホリデイジャンクション処理活性が必要であることが示唆される。この表現型は、MUS81とSLX4の両方をブルーム症候群の細胞で枯渇させた場合は現れないことから、GEN1がそれらの因子の不足を補っている可能性が示唆される。さらに我々は、MUS81あるいはSLX4の枯渇は、ブルーム症候群の細胞で高頻度に見られるSCEを減少させることを示す。つまり、MUS81とSLX4がSCEを促進していることが示唆され、最終的には、これによってブルーム症候群と関連した早発性がんの基礎となる染色体不安定化が引き起こされると考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
