Letter 医学：抗チューブリン化学療法薬に対する感受性はMCL1とFBW7により調節される 2011年3月3日 Nature 471, 7336 doi: 10.1038/nature09779 微小管は基本的な細胞過程にきわめて重要な役割を持っており、抗チューブリン化学療法薬の標的である。タキソールやビンクリスチンなどの微小管を標的とする薬物は、卵巣腺がん、乳腺がん、非小細胞肺がん、白血病、リンパ腫のような多様な悪性腫瘍に対して広く処方されている。これらの薬物は細胞を有糸分裂の状態で停止させ、引き続き細胞死を誘導するが、その機序の詳細は明らかではない。また、抗チューブリン薬耐性腫瘍細胞が、誘導される細胞死を免れる方法も不明である。今回我々は、細胞生存促進タンパク質MCL1が抗チューブリン化学療法薬により誘導されるアポトーシスの重要な調節因子であることを示す。有糸分裂停止の際には、MCL1タンパク質濃度が翻訳後機構を介して著しく低下し、細胞死が増強される。MCL1のリン酸化は、ユビキチンリガーゼ複合体の基質結合成分である腫瘍抑制タンパク質FBW7との相互作用を誘導する。MCL1は次いで、ポリユビキチン化によってプロテアソームでの分解の標的となる。MCL1の分解は、FBW7を欠損するか、FBW7の機能喪失変異を持つ患者由来の腫瘍細胞では停止しており、抗チューブリン薬に対する耐性をもたらし、化学療法誘導性の多倍数体の出現を促進する。さらに、原発腫瘍標品ではFBW7不活性化の増加とMCL1濃度上昇が見られ、発がんにこれらのタンパク質が重要な役割を持つことをはっきり示している。今回の知見から、タンパク質、腫瘍のFBW7とMCL1の状態のプロファイリングを、メッセンジャーRNAレベルおよび遺伝学的レベルで行うことが、患者の抗チューブリン化学療法薬に対する反応を予測するのに有用であると考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
