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生化学：ヌクレオチド結合ドメインがATPのエネルギーを利用して密着した二量体形成することによって起こるCFTRチャネルの開口

2005年2月24日 Nature 433, 7028 doi: 10.1038/nature03313

ABC（ATP結合カセット）タンパク質は、さまざまな基質を能動輸送する膜タンパク質の大きなファミリーである。嚢胞性繊維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）は嚢胞性繊維症で機能異常がみられるタンパク質で、ABCタンパク質の中でも、膜貫通ドメインがイオンチャネルを構成している点が独特である。ポアの開閉は、CFTRの2個のヌクレオチド結合ドメインNBD1とNBD2へのATPの結合と加水分解にともなって起こるとされてきた。原核生物のABCタンパク質から単離したNBDは、ATPが結合すると二量体を形成し、ATPが加水分解されると二量体が解離する。今回我々は、単一チャネル記録法を用いて完全なCFTR分子のチャネル孔の開閉を直接観察し、開閉とATPを介するNBDの挙動が関連することを明らかにした。CFTRの2つの残基の間にエネルギーを使ってできる結合があり、これがチャネルの開閉状態に連動して変化する。この2つの残基は、NBD1とNBD2二量体の予測される結合面の両側にあると考えられる。この2つの観察された残基の側鎖は、チャネルが閉じているときは互いに無関係だが、チャネルが開くと結合する。この結果から、CFTRの細胞質側にあるヌクレオチド結合ドメインがATPを使って密着した二量体を形成することと、膜貫通ドメインのイオンチャネルの開閉とが直接関連づけられた。ここで明らかになったNBD二量体の結合面の動的な再構成をともなう分子機構は、おそらくABCタンパク質スーパーファミリーのすべてに共通すると思われる。

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