Research Abstract


Epigenetic silencing of ​miR-210 increases the proliferation of gastric epithelium during chronic Helicobacter pylori infection

2014年9月4日 Nature Communications 5 : 4497 doi: 10.1038/ncomms5497

ピロリ菌(Helicobacter pylori:HP)の胃粘膜への持続的な定着は、慢性的炎症と上皮細胞の異常な増殖を引き起こし、胃がんのリスクを上昇させる。我々は、マイクロRNAが慢性的なHp感染に応答して胃細胞の増殖を調節できるかどうかを調べ、miR-210のエピジェネティックなサイレンシングが胃疾患の進行に重要な役割を担っていることを見いだした。Hp陽性のヒト胃生検試料では、miR-210遺伝子のDNAメチル化がHp陰性の対照に比べて増加している。また、胃上皮細胞でのmiR-210のサイレンシングは細胞の増殖を促進する。我々はSTMN1DIMT1がMiR-210の標的遺伝子であることを突き止め、miR-210発現を阻害するとSTMN1DIMT1の活性化によって細胞の増殖が増強されることを実証した。まとめると、これらの結果は、炎症誘発性のmiR-210のエピジェネティックサイレンシングが、Hp感染に際してがんなどの慢性胃疾患を誘導する機序であることを明確に示している。

氣駕 恒太朗1,2, 三室 仁美1, 鈴木 仁人3, 牛久 綾4, 小林 泰良1, 真田 貴人1, 金 玟秀5, 小川 道永3, 岩崎 由香2, 嘉陽 啓之2, 湯澤 陽子2, 八代 正和6, 深山 正久4, 深尾 太郎2 & 笹川 千尋3,5,7,8

  1. 東京大学 医科学研究所 感染症国際研究センター 感染制御系 細菌学分野
  2. マックス・プランク研究所(ドイツ)
  3. 東京大学 医科学研究所 感染・免疫部門
  4. 東京大学大学院 医学系研究科 病因・病理学専攻
  5. 東京大学 医科学研究所 細菌感染生物学
  6. 大阪市立大学大学院 医学研究科 腫瘍外科学
  7. 日本生物科学研究所
  8. 千葉大学 真菌医学研究センター
Persistent colonization of the gastric mucosa by Helicobacter pylori (Hp) elicits chronic inflammation and aberrant epithelial cell proliferation, which increases the risk of gastric cancer. Here we examine the ability of microRNAs to modulate gastric cell proliferation in response to persistent Hp infection and find that epigenetic silencing of ​miR-210 plays a key role in gastric disease progression. Importantly, DNA methylation of the ​miR-210 gene is increased in Hp-positive human gastric biopsies as compared with Hp-negative controls. Moreover, silencing of ​miR-210 in gastric epithelial cells promotes proliferation. We identify ​STMN1 and DIMT1 as ​miR-210 target genes and demonstrate that inhibition of ​miR-210 expression augments cell proliferation by activating ​STMN1 and DIMT1. Together, our results highlight inflammation-induced epigenetic silencing of ​miR-210 as a mechanism of induction of chronic gastric diseases, including cancer, during Hp infection.