Research Abstract


The Dishevelled-associating protein Daple controls the non-canonical Wnt/Rac pathway and cell motility

2012年5月29日 Nature Communications 3 : 859 doi: 10.1038/ncomms1861

Dishevelledは、古典的および非古典的Wntシグナル伝達経路に共通するメディエーターで、これらの経路は胚発生、組織維持、およびがんの進行に重要である。非古典的なWntシグナル伝達経路では、Dishevelledの下流で作用する低分子量GTPアーゼRhoファミリー分子が細胞移動に不可欠な役割を担っている。現在までに非古典的なWntシグナル伝達経路がRacの活性化を調節する機序は解明されていない。本論文ではDaple(Dishevelled-associating protein with a high frequency of leucine residues)がDishevelledとの相互作用を介して、Wnt5a依存的なRacの活性化と葉状仮足形成を調節することを示す。Dapleは非定型プロテインキナーゼCとDishevelledとの結合を増強し、その結果としてRacの活性化を促進する。さらに個体におけるDapleの欠失は、in vivoでの創傷治癒における線維芽細胞と上皮細胞の移動を障害する。これらの知見は、DapleとDishevelledの相互作用が、Dishevelled/プロテインキナーゼλタンパク質複合体によるRacの活性化を促進し、細胞移動に必要な非古典的Wntシグナル伝達経路を仲介することを示している。

石田-高岸 麻紀1, 榎本 篤1,2, 浅井 直也1, 牛田 かおり1, 渡辺 崇3, 橋本 賢彦1, 加藤 琢哉1, Liang Weng1, 松本 真司4, 浅井 真人1, 村雲 芳樹1, 貝淵 弘三3, 菊池 章4 & 高橋 雅英1,2

  1. 名古屋大学大学院医学系研究科 腫瘍病理学
  2. 名古屋大学大学院医学系研究科付属 神経疾患・腫瘍分子医学研究センター 分子病理学分野
  3. 名古屋大学大学院医学系研究科 神経情報薬理学講座
  4. 大阪大学大学院医学系研究科 分子病態生化学
Dishevelled is the common mediator of canonical and non-canonical Wnt signalling pathways, which are important for embryonic development, tissue maintenance and cancer progression. In the non-canonical Wnt signalling pathway, the Rho family of small GTPases acting downstream of Dishevelled has essential roles in cell migration. The mechanisms by which the non-canonical Wnt signalling pathway regulates Rac activation remain unknown. Here we show that Daple (Dishevelled-associating protein with a high frequency of leucine residues) regulates Wnt5a-mediated activation of Rac and formation of lamellipodia through interaction with Dishevelled. Daple increases the association of Dishevelled with an isoform of atypical protein kinase C, consequently promoting Rac activation. Accordingly, Daple deficiency impairs migration of fibroblasts and epithelial cells during wound healing in vivo. These findings indicate that Daple interacts with Dishevelled to direct the Dishevelled/protein kinase λ protein complex to activate Rac, which in turn mediates the non-canonical Wnt signalling pathway required for cell migration.