Research Abstract



Chromatin remodelling complex dosage modulates transcription factor function in heart development

2011年2月8日 Nature Communications 2 : 187 doi: 10.1038/ncomms1187

心臓形成にかかわる転写因子の遺伝子に優性突然変異が起こると、ヒトの遺伝性・先天性心疾患(CHD)が引き起こされ表現型は多様であり、その分子基盤は わかっていない。転写因子とBAF(Brg1/Brm-associated factor)クロマチンリモデリング複合体間の相互作用がその機序ではないかと考えられているが、BAF複合体の心臓形成における役割は不明であった。 本研究では、マウスとゼブラフィッシュではBrg1遺伝子の発現量が心臓疾患の多様性発症に重要であることを示す。Brg1と疾患原因となる転写因子 (Tbx5、Tbx20、Nkx2-5など)のバランスを崩してやると、重篤な心臓異常が引き起こされ、Brg1とこれらの心臓転写因子遺伝子の間の対立遺伝子のバランスが重要であることが示される。これは転写因子群とBAF複合体の相対的な量が心臓発生に重要であることを示唆しており、この考えはTbx5ハ プロ不全の心臓では心臓遺伝子プロモーター中のBrg1による占有が減少していることで裏付けられる。今回の結果は、転写因子群とBAF複合体の間の遺伝 子発現量感受性の複雑な相互依存性を明らかにして、転写因子ハプロ不全と多様な表現型の原因と考えられる機序を示しており、CHDが多遺伝子相互型遺伝性 疾患であることを示唆している。

J K Takeuchi et al.1

  1. 東京大学、JSTさきがけ、およびグラッドストーン心臓血管研究所(米)
Dominant mutations in cardiac transcription factor genes cause human inherited congenital heart defects (CHDs); however, their molecular basis is not understood. Interactions between transcription factors and the Brg1/Brm-associated factor (BAF) chromatin remodelling complex suggest potential mechanisms; however, the role of BAF complexes in cardiogenesis is not known. In this study, we show that dosage of Brg1 is critical for mouse and zebrafish cardiogenesis. Disrupting the balance between Brg1 and disease-causing cardiac transcription factors, including Tbx5, Tbx20 and Nkx2–5, causes severe cardiac anomalies, revealing an essential allelic balance between Brg1 and these cardiac transcription factor genes. This suggests that the relative levels of transcription factors and BAF complexes are important for heart development, which is supported by reduced occupancy of Brg1 at cardiac gene promoters in Tbx5 haploinsufficient hearts. Our results reveal complex dosage-sensitive interdependence between transcription factors and BAF complexes, providing a potential mechanism underlying transcription factor haploinsufficiency, with implications for multigenic inheritance of CHDs.