Research Abstract


Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice

2013年3月18日 Scientific Reports 3 : 1472 doi: 10.1038/srep01472

脳内アミロイドβ(Aβ)ペプチドの蓄積は、アルツハイマー病(AD)における認知機能の低下と密接に関連している。ネプリライシンをコードするウイルスベクターの海馬への定位注入は、ADモデルマウスにおいてAβ量を低下させることが報告されているが、アミロイドが脳の広い範囲に沈着するADを治療するためには、より効率的かつ広範囲に遺伝子を導入する必要がある。本研究において我々は、末梢循環血に投与した後に脳全体にわたる神経細胞で遺伝子発現を可能にするアデノ随伴ウイルス(AAV9)ベクターを開発した。ADモデルマウスに、ネプリライシン遺伝子を搭載したベクターを左心室から循環血内に単回投与すると、脳の広い範囲でネプリライシン活性が上昇し、一致してAβオリゴマー量が減少した。同時に、同マウスの学習・記憶能力の障害が緩和され、in vivoアミロイドイメージングによってもアミロイド沈着の改善が観察された。遺伝子導入した外来性のネプリライシンは主にエンドソームに局在しており、その結果、効率よくAβオリゴマーを脳から除去したと考えられる。今回開発したAAV9ベクターによる遺伝子導入法は、脳の広範囲な領域へ治療遺伝子を導入する必要がある神経変性疾患に対する治療の選択肢の1つとなりうる。

岩田 修永1, 2, 関口 みさき1, 服部 芳野2, 高橋 茜2, 浅井 将2, 季 斌3, 樋口 真人3, Matthias Staufenbiel4, 村松 慎一5 & 西道 隆臣1

  1. 独立行政法人 理化学研究所 脳科学総合研究センター 神経蛋白制御研究チーム
  2. 長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻 分子創薬科学講座 薬品生物工学研究室
  3. 独立行政法人 放射線医学総合研究所 分子イメージング研究センター
  4. ノバルティス生物医学研究所(スイス)
  5. 自治医科大学 内科学講座 神経内科学部門
Accumulation of amyloid-β peptide (Aβ) in the brain is closely associated with cognitive decline in Alzheimer's disease (AD). Stereotaxic infusion of neprilysin-encoding viral vectors into the hippocampus has been shown to decrease Aβ in AD-model mice, but more efficient and global delivery is necessary to treat the broadly distributed burden in AD. Here we developed an adeno-associated virus (AAV) vector capable of providing neuronal gene expression throughout the brains after peripheral administration. A single intracardiac administration of the vector carrying neprilysin gene in AD-model mice elevated neprilysin activity broadly in the brain, and reduced Aβ oligomers, with concurrent alleviation of abnormal learning and memory function and improvement of amyloid burden. The exogenous neprilysin was localized mainly in endosomes, thereby effectively excluding Aβ oligomers from the brain. AAV vector-mediated gene transfer may provide a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases, where global transduction of a therapeutic gene into the brain is necessary.