Research Abstract


Pharmacological inhibition of TLR4-NOX4 signal protects against neuronal death in transient focal ischemia

2012年11月28日 Scientific Reports 2 : 896 doi: 10.1038/srep00896

最近の知見により、脳虚血後再灌流障害においてTLR4が免疫学的な炎症反応の起点として重要な役割を果たしていることがわかっている。しかし、薬理学的なTLR4の阻害による保護作用の検討はなされておらず、さらにTLR4の直下流経路もいまだわかっていない。今回、マウスにおいて、TLR4阻害剤であるレサトビド(0.01 mg)を脳室内投与したところ、中大脳動脈閉塞・再灌流後の梗塞体積の減少と神経症状の改善が見られた。レサトビド投与群では、リン酸化p38、NF-κB、マトリクスメタロプロテイナーゼ9の発現が有意に低下していた。また、マウスおよびヒトにおいて脳虚血後再灌流時のTLR4とNOX4の関連が示されているが、遺伝学的または薬理学的なTLR4の阻害により、NOX4の発現が低下し、、酸化およびニトロ化ストレス、そして神経細胞アポトーシスの抑制が見られた。これらの結果は、レサトビドが、脳卒中の主たる障害発生経路と考えられるTLR4-NOX4経路を阻害することで、その治療手段となる可能性を示唆している。

鈴木 悠起也1, 服部 幸三2, 浜中 順也1, 村瀬 哲司2, 江頭 祐介1, 3, 三代 圭祐1, 石黒 光紀1, 3, 鶴間 一寛1, 広瀬 善信4, 田中 宏幸5, 吉村 紳一3, 嶋澤 雅光1, 稲垣 直樹5, 永澤 秀子2, 岩間 亨3 & 原 英彰1

  1. 岐阜薬科大学 生体機能解析学大講座 薬効解析学研究室
  2. 岐阜薬科大学 創薬化学大講座 薬化学研究室
  3. 岐阜大学医学部 脳神経外科
  4. 岐阜大学医学部附属病院 病理部
  5. 岐阜薬科大学 機能分子学大講座 薬理学研究室
Recent data have shown that TLR4 performs a key role in cerebral ischemia-reperfusion injury which serves as the origin of the immunological inflammatory reactions. However, the therapeutic effects of pharmacological inhibitions of TLR4 and its immediate down-stream pathway remain to be uncovered. In the present study, on mice, intracerebroventricular injection of resatorvid (TLR4 signal inhibitor; 0.01 μg) significantly reduced infarct volume and improved neurological score after middle cerebral artery occlusion and reperfusion. The levels of phospho-p38, nuclear factor-kappa B, and matrix metalloproteinase 9 expressions were significantly suppressed in the resatorvid-treated group. In addition, NOX4 associates with TLR4 after cerebral ischemia-reperfusion seen in mice and human. Genetic and pharmacological inhibitions of TLR4 each reduced NOX4 expression, leading to suppression of oxidative/nitrative stress and of neuronal apoptosis. These data suggest that resatorvid has potential as a therapeutic agent for stroke since it inhibits TLR4-NOX4 signaling which may be the predominant causal pathway.