Research Abstract


Arachidonic Acid Enhances Caffeine-Induced Cell Death via Caspase-Independent Cell Death

2012年8月15日 Scientific Reports 2 : 577 doi: 10.1038/srep00577

カフェインは世界中で飲用されている精神刺激物質であるが、過量に曝露されると細胞に致死的な影響が及ぶ場合がある。カフェイン誘導性の細胞死にはカスパーゼ依存性のアポトーシスが関与しているが、関連している細胞内シグナル伝達カスケード全体の理解は進展していない。細胞性粘菌Dictyostelium discoideumは、カスパーゼ依存性のアポトーシス経路を有していない。今回我々は、D. discoideumでアラキドン酸合成酵素であるホスホリパーゼA2(PLA2)のホモログをコードするplaA遺伝子欠損株では高カフェイン濃度下の細胞致死率が低下する一方、アラキドン酸の添加で細胞致死率が増強されることを発見した。さらに、カスパーゼ活性を阻害したHela子宮頸がん細胞でPLA2活性を阻害したところ、高カフェイン濃度下での生存率が上昇したことから、カフェイン誘導性の細胞死はPLA2依存性のシグナル伝達によって増強されていることが指摘された。今回の結果は、アラキドン酸がカスパーゼ非依存性の細胞死カスケードによってカフェイン耐性を負に制御する一般的な二次メッセンジャーであり、真核細胞ではこの経路がさまざまな作用につながることが示唆される。

桑山 秀一1

  1. 筑波大学大学院 生命環境科学系
Caffeine is a globally consumed psychostimulant but can be fatal to cells at overdose exposures. Although caspase-dependent apoptosis plays a role in caffeine-induced cell death, the responsible intracellular signalling cascade remains incompletely understood. The cellular slime mould, Dictyostelium discoideum, does not possess caspase-dependent apoptotic machinery. Here, we observed that ablation of D. discoideum plaA, which encodes a phospholipase A2 (PLA2) homolog, leads to a decreased rate of cell death under high caffeine concentrations and to enhanced cell death with the addition of arachidonic acid. Moreover, the inhibition of PLA2 activity lead to a recovery of the survival rate in caspase-inhibited Hela cervical carcinoma cells under high caffeine concentrations, indicating that caffeine-induced cell death is enhanced via PLA2-dependent signalling. Our results indicate that arachidonic acid may be a general second messenger that negatively regulates caffeine tolerance via a caspase-independent cell death cascade, which leads to multiple effects in eukaryotic cells.