Research Abstract

ジオスゲニンは1, 25D3-MARRS/Pdia3/ERp57の外因性の活性化因子であり、5XFADマウスのアルツハイマー病の病態を改善する

Diosgenin is an exogenous activator of 1,25D3-MARRS/Pdia3/ERp57 and improves Alzheimer’s disease pathologies in 5XFAD mice

2012年7月26日 Scientific Reports 2 : 535 doi: 10.1038/srep00535

本研究の目的は、植物由来のステロイド系サポゲニンとして知られているジオスゲニン(diosgenin)がアルツハイマー病(AD)モデルマウスの記憶障害におよぼす影響とその作用機序を検討することであった。5XFADマウスにジオスゲニンを投与すると、物体を認識する記憶能力の顕著な改善がみられた。ジオスゲニン投与は大脳皮質と海馬のアミロイド斑および神経原線維変化を顕著に減少させた。アミロイド斑と密接に関連した領域だけに観察されていた変性した軸索やシナプス前神経終末は、ジオスゲニン投与によって顕著に減少した。1, 25D3-膜結合型迅速応答ステロイド結合タンパク質(1,25D3-membrane-associated, rapid response steroid-binding protein;1,25D3-MARRS)をジオスゲニンの標的タンパク質として同定した。1, 25D3-MARRSの遺伝子発現を抑制すると(ノックダウン)、皮質の神経細胞でジオスゲニンに誘導される軸索伸長が完全に阻害された。1, 25D3-MARRSに対する中和抗体による処理は、アミロイドベータ(1-42)Aβ(1-42)に誘導された軸索の萎縮を抑えて軸索を再生させるジオスゲニンの効果を減少させた。これは、ジオスゲニンが1, 25D3-MARRS受容体を刺激してシグナル伝達経路を活性化することを初めて実証した研究であり、この経路は抗AD療法につながるきわめて重要な標的になる可能性がある。

東田 千尋1, 浦野卓矢1, 梅嵜 雅人2, Ilka Nemere3 & 久保山 友晴1

  1. 富山大学和漢医薬学総合研究所 神経機能学分野
  2. 富山大学和漢医薬学総合研究所 国際共同研究分野
  3. ユタ州立大学(米国)
The aim of this study was to investigate the effects and the mechanism of diosgenin, a famous plant-derived steroidal sapogenin, on memory deficits in Alzheimer's disease (AD) model mice. Diosgenin-treated 5XFAD mice exhibited significantly improved performance of object recognition memory. Diosgenin treatment significantly reduced amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the cerebral cortex and hippocampus. Degenerated axons and presynaptic terminals that were only observed in regions closely associated with amyloid plaques were significantly reduced by diosgenin treatment. The 1,25D3-membrane-associated, rapid response steroid-binding protein (1,25D3-MARRS) was shown to be a target of diosgenin. 1,25D3-MARRS knockdown completely inhibited diosgenin-induced axonal growth in cortical neurons. Treatment with a neutralizing antibody against 1,25D3-MARRS diminished the axonal regeneration effect of diosgenin in Aβ(1–42)-induced axonal atrophy. This is the first study to demonstrate that the exogenous stimulator diosgenin activates the 1,25D3-MARRS pathway, which may be a very critical signaling target for anti-AD therapy.