Research Abstract


Enhancing apoptosis in TRAIL-resistant cancer cells using fundamental response rules

2011年11月7日 Scientific Reports 1 : 144 doi: 10.1038/srep00144

腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand;TRAIL)は悪性腫瘍細胞にアポトーシスを誘導するが、他の細胞にはほとんど有害な作用を及ぼさない。しかし、上皮性悪性腫瘍の中にはTRAIL耐性がある腫瘍もある。TRAIL刺激を行ったヒト繊維肉腫(HT1080)細胞で、このTRAIL耐性機構を検討するために、コンピューターモデルを開発し、野生型およびいくつかの分子(FADD、RIP1、TRAF2およびカスパーゼ-8)のノックダウン条件で、細胞生存に関与する分子(IκB、JNK、p38)とアポトーシスに関与する分子(カスパーゼ-8、カスパーゼ-3)の経時的活性化プロファイルを解析した。さらに情報(シグナル伝達フラックス)保存の法則を利用した摂動応答アプローチに基づいて、細胞集団レベルでの細胞応答の法則性を導き出した。このアプローチから、i) p38とJNKを活性化するFADDとは独立した経路、ii) RIP1とp38間のクロストーク、およびiii) p62とJNK間のクロストークが予測された。特に、その後のシミュレーションから、p62/sequestosome-1分岐点で新規分子を標的とすることで、シグナル伝達フラックスの再分配(signaling flux redistribution)を介してアポトーシスが最適化されるであろうことが示唆された。この研究から、TRAILを用いた治療へ感受性を高めるための有用な予測が提供される。

Vincent Piras1,2*, 林 謙太郎1,2*, 冨田 勝1,2 & Kumar Selvarajoo1,2

  1. 慶應義塾大学 先端生命科学研究所
  2. 慶應義塾大学大学院 政策・メディア研究科
    *Equal contributions
The tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) induces apoptosis in malignant cells, while leaving other cells mostly unharmed. However, several carcinomas remain resistant to TRAIL. To investigate the resistance mechanisms in TRAIL-stimulated human fibrosarcoma (HT1080) cells, we developed a computational model to analyze the temporal activation profiles of cell survival (IκB, JNK, p38) and apoptotic (caspase-8 and -3) molecules in wildtype and several (FADD, RIP1, TRAF2 and caspase-8) knock-down conditions. Based on perturbation-response approach utilizing the law of information (signaling flux) conservation, we derived response rules for population-level average cell response. From this approach, i) a FADD-independent pathway to activate p38 and JNK, ii) a crosstalk between RIP1 and p38, and iii) a crosstalk between p62 and JNK are predicted. Notably, subsequent simulations suggest that targeting a novel molecule at p62/sequestosome-1 junction will optimize apoptosis through signaling flux redistribution. This study offers a valuable prospective to sensitive TRAIL-based therapy.