Research Abstract

腸内環境によって誘導される上皮内自己反応性CD4+ T細胞はLAG-3を介して中枢神経系自己免疫を抑制する

Gut environment-induced intraepithelial autoreactive CD4+ T cells suppress central nervous system autoimmunity via LAG-3

2016年5月20日 Nature Communications 7 : 11639 doi: 10.1038/ncomms11639 (2016)
腸内環境によって誘導される上皮内自己反応性CD4<sup>+</sup> T細胞はLAG-3を介して中枢神経系自己免疫を抑制する
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腸内環境は多発性硬化症などの自己免疫疾患に大きな影響を及ぼすことが分かっているが、その免疫細胞機構は解明されていない。今回我々は、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質(35-55)特異的なT細胞受容体トランスジェニックマウスの腸上皮に環境刺激誘導性の上皮内リンパ球(IEL)が含まれており、これらの細胞の移入により実験的自己免疫性脳脊髄炎が抑制されること示す。これらの細胞は、「誘導性」IELの表現型を示す表面マーカーを発現しており、TH17様プロファイルを持ち、中枢神経系(CNS)に浸潤する。これらの細胞は恒常的にCtla4およびTgfb1を発現しており、CNSではLag3の発現が著明に上昇し、炎症を抑制する。さらに、別の抗原特異性を持つCD4+ IELが抑制能を持つこと、これらの細胞は腸由来抗原に応答して増殖すること、これらの細胞の誘導には微生物叢や食餌由来のアリール炭化水素受容体リガンドが寄与していることが明らかになった。このように、腸内環境は特有の制御機能を持つ自己反応性CD4+ T細胞の生成を支持し、この機構はCNS自己免疫を防ぐのに重要である可能性がある。

Atsushi Kadowaki, Sachiko Miyake, Ryoko Saga, Asako Chiba, Hideki Mochizuki & Takashi Yamamura

Corresponding Authors

門脇 淳
国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部

三宅 幸子
国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部

山村 隆
国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部

The gut environment has been found to significantly influence autoimmune diseases such as multiple sclerosis; however, immune cell mechanisms are unclear. Here we show that the gut epithelium of myelin oligodendrocyte glycoprotein(35-55)-specific T-cell receptor transgenic mice contains environmental stimuli-induced intraepithelial lymphocytes (IELs) that inhibit experimental autoimmune encephalomyelitis on transfer. These cells express surface markers phenotypical of ‘induced’ IELs, have a TH17-like profile and infiltrate the central nervous system (CNS). They constitutively express Ctla4 and Tgfb1 and markedly upregulate Lag3 expression in the CNS, thereby inhibiting inflammation. We also demonstrate the suppressive capability of CD4+ IELs with alternative antigen specificities, their proliferation in response to gut-derived antigens and contribution of the microbiota and dietary aryl hydrocarbon receptor ligands to their induction. Thus, the gut environment favours the generation of autoreactive CD4+ T cells with unique regulatory functions, potentially important for preventing CNS autoimmunity.

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