Research Abstract



Leucine-rich repeat kinase LRRK1 regulates endosomal trafficking of the EGF receptor

2011年1月18日 Nature Communications 2 : 158 doi: 10.1038/ncomms1161

上皮増殖因子受容体(EGFR)の活性化は、MAPキナーゼ(MAPK)経路などの多数のシグナル伝達経路の活性化を引き起こすだけでなく、細胞表面から 細胞内区画への受容体の輸送も引き起こす。本論文では、MAPKKK様キナーゼドメインを持つロイシンリッチリピートキナーゼLRRK1が、Grb2との 相互作用を介して活性化したEGFRと複合体を形成することを明らかにする。その後LRRK1と上皮増殖因子(EGF)は取り込まれ、早期エンドソーム上 に共局在する。LRRK1はEGFRの早期エンドソームから後期エンドソームへの輸送を調節しており、またEGFを含む早期エンドソームの移動をキナーゼ 活性依存的に調節する。さらに、LRRK1はESCRT(endosomal sorting complex required for transport)–O複合体とEGFRとの相互作用を促進する足場ともなっていて、これによりEGFRが効率よく選択されて多胞性エンドソームである MVB(multivesicular body)の内部小胞に取り込まれるようになる。今回の知見は、MAPKKK様タンパク質がエンドソーム間のEGFR輸送を調節していることを示す初めて の証拠である。

花房 洋1, 石川光紀1, 慶田城 迅1, 西郷 将1, 家村俊一郎2, 夏目 徹2, 駒田雅之3, 渋谷浩司4, 奈良篤樹5 & 松本邦弘1

  1. 名古屋大学大学院 理学研究科
  2. 産業技術総合研究所 生物情報解析研究センター
  3. 東京工業大学大学院 生命理工学研究科
  4. 東京医科歯科大学 難治疾患研究所
  5. 長浜バイオ大学 バイオサイエンス学科
Activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) not only initiates multiple signal-transduction pathways, including the MAP kinase (MAPK) pathway, but also triggers trafficking events that relocalize receptors from the cell surface to intracellular endocytic compartments. In this paper, we demonstrate that leucine-rich repeat kinase LRRK1, which contains a MAPKKK-like kinase domain, forms a complex with activated EGFR through an interaction with Grb2. Subsequently, LRRK1 and epidermal growth factor (EGF) are internalized and co-localized in early endosomes. LRRK1 regulates EGFR transport from early to late endosomes and regulates the motility of EGF-containing early endosomes in a manner dependent on its kinase activity. Furthermore, LRRK1 serves as a scaffold facilitating the interaction of EGFR with the endosomal sorting complex required for transport-0 complex, thus enabling efficient sorting of EGFR to the inner vesicles of multivesicular bodies. Our findings provide the first evidence that a MAPKKK-like protein regulates the endosomal trafficking of EGFR.