Research Abstract



Development of a novel selective inhibitor of the Down syndrome-related kinase Dyrk1A

2010年10月5日 Nature Communications 1 : 86 doi: 10.1038/ncomms1090


Dyrk1A(dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A)は、脳の発達と機能に不可欠のセリン/スレオニンキナーゼであり、この酵素の過剰活性化はダウン症候群の病因の1つであると考えられている。 Dyrk1Aに選択的に働く強力な阻害剤を開発できれば、健常者やダウン症患者の脳の分子機序を解明するのに役立ち、分子標的薬として新しいリード化合物 となる可能性がある。本論文では、新規なDyrk1A阻害物質であるINDYについて報告する。INDYはベンゾチアゾール誘導体で、ATPと拮抗して強 い阻害効果を示し、IC50値は0.24 µM、Ki値は0.18 µMである。Dyrk1A/INDY複合体のX線結晶構造から、INDYはこの酵素のATP結合ポケットに結合することがわかった。INDYによって、タ ウタンパク質の異常なリン酸化が抑制され、 NFAT(nuclear factor of activated T cell)シグナル系へのDyrk1Aの過剰発現による抑制が解除された。INDYのプロドラッグであるproINDYはアフリカツメガエル(Xenopus)胚で、Dyrk1Aの過剰発現によって引き起こされる頭部形成異常を効果的に抑制し、その結果胚が正常に発生した。これらのことはproINDYがin vivoで有用であることを実証している。

小川靖1,7, 野中洋介1,2, 後藤利保3, 大西英理子3, 平松俊行4, 喜井勲1, 吉田実代2, 伊倉貞吉5, 小野木博1,2, 澁谷浩司3, 細谷孝充4, 伊藤暢聡5 & 萩原正敏1,6

  1. 東京医科歯科大学大学院疾患生命科学研究部
  2. 株式会社キノファーマ
  3. 東京医科歯科大学難治疾患研究所
  4. 東京医科歯科大学生体材料工学研究所
  5. 東京医科歯科大学大学院疾患生命科学研究部
  6. 京都大学大学院医学研究科
  7. 名古屋大学大学院医学系研究科
Dyrk1A (dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation-regulated kinase 1A) is a serine/threonine kinase essential for brain development and function, and its excessive activity is considered a pathogenic factor in Down syndrome. The development of potent, selective inhibitors of Dyrk1A would help to elucidate the molecular mechanisms of normal and diseased brains, and may provide a new lead compound for molecular-targeted drug discovery. Here, we report a novel Dyrk1A inhibitor, INDY, a benzothiazole derivative showing a potent ATP-competitive inhibitory effect with IC50 and Ki values of 0.24 and 0.18 µM, respectively. X-ray crystallography of the Dyrk1A/INDY complex revealed the binding of INDY in the ATP pocket of the enzyme. INDY effectively reversed the aberrant tau-phosphorylation and rescued the repressed NFAT (nuclear factor of activated T cell) signalling induced by Dyrk1A overexpression. Importantly, proINDY, a prodrug of INDY, effectively recovered Xenopus embryos from head malformation induced by Dyrk1A overexpression, resulting in normally developed embryos and demonstrating the utility of proINDY in vivo.