神経変性：APOE4は早期のBBB崩壊と認知機能低下の原因となる

アポリポタンパク質E4（APOE4）は、アルツハイマー病の主要な感受性遺伝子であり、脳の毛細血管周皮細胞の変性や血液脳関門（BBB）の崩壊の加速と関連している。B Zlokovicたちは今回、認知機能の正常なAPOE4保有者は、BBBの崩壊によってAPOE4非保有者と区別できることを示している。この崩壊は、認知機能障害のあるAPOE4保有者でより重篤だが、アミロイドβやタウの病変とは関係していない。周皮細胞損傷のバイオマーカーである可溶性PDGFRβの脳脊髄液中のベースラインレベルが高いことは、APOE4保有者の将来的な認知機能低下を予測する。APOE4保有者では、BBBを破壊するシクロフィリンA（CypA）–マトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP9）経路の脳脊髄液中での早期活性化が引き起こされるが、APOE3保有者では引き起こされない。動物研究に基づくと、これによって、BBB崩壊の加速とそれに続く神経毒性タンパク質の血液から脳への侵入が起こり、ニューロンやシナプスの機能不全の原因となる可能性がある。従って、APOE4保有者において、BBBの崩壊は、アルツハイマー病に関連した病状とは独立した、認知および脳機能の低下に関与する初期の病因の1つである。この結果は、例えばCypA–MMP9シグナル伝達の阻害などによるBBB崩壊の阻止が、APOE4保有者に対する有望な治療法となる可能性を示唆している。

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