Research Abstract

新規インドール化合物MA-35はTNF-αおよびTGF-β1経路の両方を阻害することにより腎臓線維化を軽減する

A novel indole compound MA-35 attenuates renal fibrosis by inhibiting both TNF-α and TGF-β1 pathways

2017年5月15日 Scientific Reports 7 : 1884 doi: 10.1038/s41598-017-01702-7 (2017)
新規インドール化合物MA-35はTNF-αおよびTGF-β<sub>1</sub>経路の両方を阻害することにより腎臓線維化を軽減する
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腎臓の線維化は慢性炎症と深く関わりがあり、エピジェネティクス機構にも制御されている。トランスフォーミング増殖因子-β1(TGF-β1)および腫瘍壊死因子-α(TNF-α)のシグナル伝達は、腎臓線維化の進行に重要な役割を果たしているので、その治療法としてTGF-β1とTNF-αの両方の阻害が望ましい。今回我々は、インドール誘導体の化合物ライブラリーにおいて、抗TNF-α作用を示す低分子化合物をスクリーニングした。41種類のインドール誘導体のうち11種類がTNF-αの作用を阻害した。それらの中で、5-(3,5-ジメトキシベンジルオキシ)-3-インドール酢酸であるMA-35(Mitochonic Acid-35)は、最も強力な作用を示した。MA-35はIBキナーゼのリン酸を阻害することによって抗TNF-α作用を示し、マウスにおいてLPS-GalNにより誘導される肝臓の炎症を軽減した。さらにMA-35はSmad3のリン酸化を阻害することによって抗TGF-β1作用を示し、TGF-β1により誘導される線維化遺伝子の発現を抑制した。腎臓線維化モデルである片側の尿管を結紮したマウスの腎臓において、MA-35は炎症性サイトカインと線維化遺伝子の発現を抑制し腎臓の炎症と線維化を軽減した。さらにMA-35はTGF-β1により誘導される線維化遺伝子のプロモーター領域のヒストン修飾H3K4me1を阻害し、線維化遺伝子の発現を抑制した。MA-35は線維化に関与する複数のシグナル伝達経路に影響を与え、さらにエピジェネティック修飾を回復させると考えられる。したがってMA-35は線維症に対する新規治療薬となる可能性がある。

Hisato Shima, Kensuke Sasaki, Takehiro Suzuki, Chikahisa Mukawa, Ten Obara, Yuki Oba, Akihiro Matsuo, Takayasu Kobayashi, Eikan Mishima, Shun Watanabe, Yasutoshi Akiyama, Koichi Kikuchi, Tetsuro Matsuhashi, Yoshitsugu Oikawa, Fumika Nanto, Yukako Akiyama, Hsin-Jung Ho, Chitose Suzuki, Daisuke Saigusa, Atsushi Masamune, Yoshihisa Tomioka, Takao Masaki, Sadayoshi Ito, Ken-ichiro Hayashi and Takaaki Abe

Corresponding Author

阿部 高明
東北大学大学院 医学系研究科 腎・高血圧・内分泌学分野

Renal fibrosis is closely related to chronic inflammation and is under the control of epigenetic regulations. Because the signaling of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) play key roles in progression of renal fibrosis, dual blockade of TGF-β1 and TNF-α is desired as its therapeutic approach. Here we screened small molecules showing anti-TNF-α activity in the compound library of indole derivatives. 11 out of 41 indole derivatives inhibited the TNF-α effect. Among them, Mitochonic Acid 35 (MA-35), 5-(3, 5-dimethoxybenzyloxy)-3-indoleacetic acid, showed the potent effect. The anti-TNF-α activity was mediated by inhibiting IκB kinase phosphorylation, which attenuated the LPS/GaIN-induced hepatic inflammation in the mice. Additionally, MA-35 concurrently showed an anti-TGF-β1 effect by inhibiting Smad3 phosphorylation, resulting in the downregulation of TGF-β1-induced fibrotic gene expression. In unilateral ureter obstructed mouse kidney, which is a renal fibrosis model, MA-35 attenuated renal inflammation and fibrosis with the downregulation of inflammatory cytokines and fibrotic gene expressions. Furthermore, MA-35 inhibited TGF-β1-induced H3K4me1 histone modification of the fibrotic gene promoter, leading to a decrease in the fibrotic gene expression. MA-35 affects multiple signaling pathways involved in the fibrosis and may recover epigenetic modification; therefore, it could possibly be a novel therapeutic drug for fibrosis.

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