Research press release

【神経科学】アルツハイマー病のアミロイドベータ繊維の構造が明らかに

Nature Communications

Neuroscience: Structure of Alzheimer’s amyloid beta fibrils revealed

アルツハイマー病と脳アミロイド血管症の患者の脳組織から単離されたアミロイドベータ(Aβ)繊維の構造を報告する論文が掲載される。この新知見は、これらの疾患の構造基盤に関する新たな手掛かりであり、新薬開発にも役立つ可能性がある。

アルツハイマー病は、進行性の神経変性疾患で、その特徴の1つは、Aβアミロイドがプラークや血管壁に沈着することだ。実験室で作出されたAβアミロイド繊維については、その構造の特徴が十分に解明されているが、脳内のAβアミロイド繊維の構造は、ほとんど分かっていない。

今回、Marcus Fandrichたちの研究グループは、3人のアルツハイマー病患者の脳組織を死後に採取し、この脳組織からAβアミロイド繊維を精製し、低温電子顕微鏡を用いて構造を解析した。その結果、3人の患者の脳組織標本のAβアミロイド繊維の形態はそれぞれ異なっているが、構造的に近縁なことが明らかになり、そのうちの1つのAβアミロイド繊維について分子構造が決定された。意外だったのは、脳組織由来のAβアミロイド繊維の構造が実験室で作出されたAβアミロイド繊維の構造と大きく異なっていたことだ。例えば、脳由来Aβアミロイド繊維は右旋性で、そのペプチド折りたたみ構造は先行研究によるAβアミロイド繊維の解析結果とは明確に異なっていた。

このAβアミロイド繊維の構造は、患者由来アミロイド繊維の特徴を解明することの重要性をはっきりと示しており、さらには、アルツハイマー病の原因となるAβにおける変異の影響に関する手掛かりをもたらし、Aβアミロイド繊維の形成を阻害する薬剤の開発に役立つ可能性もある。

The structure of amyloid beta (Aβ) fibrils isolated from the brain tissue of patients with Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy is published in Nature Communications this week. These findings provide new insights into the structural basis of the disease and may aid drug development.

Alzheimer’s disease is a progressive neurodegenerative disease and one of its hallmarks is the deposition of Aβ amyloid fibrils in plaques and vessel walls. Although Aβ amyloid fibrils generated in the laboratory are structurally well characterized, the structure of these fibrils in the brain has remained poorly understood.

Marcus Fandrich and colleagues purified Aβ amyloid fibrils from the brain tissue of three patients with Alzheimer’s disease after their death and used cryo-electron microscopy to analyse their structure. The authors identify three distinct but structurally related Aβ fibril morphologies in all three patient samples and determined the molecular structure for one of them. Unexpectedly, the structure of the brain-derived fibrils differs substantially from that of Aβ amyloid fibrils prepared in the laboratory. For example, the brain-derived Aβ amyloid fibrils were right-hand twisted and their peptide fold was distinctly different to previously analysed fibrils.

This structure highlights the importance of characterizing patient-derived amyloid fibrils. Furthermore, it provides insights into the effects of Alzheimer’s disease-causing mutations in Aβ and could potentially aid the development of drugs that may prevent the formation of these fibrils.

doi: 10.1038/s41467-019-12683-8

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