Research Abstract

神経シグナルはFoxM1依存性の機序を介して、肥満に誘発されるβ細胞の増殖を調節している

Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism

2017年12月5日 Nature Communications 8 : 1930 doi: 10.1038/s41467-017-01869-7 (2017)
神経シグナルはFoxM1依存性の機序を介して、肥満に誘発されるβ細胞の増殖を調節している
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肥満などのインスリン抵抗性の状態にあるときには、膵臓のβ細胞が増殖して血糖値上昇を回避する。このような過程においては、肝臓から、脳、膵臓を経由する神経シグナルのリレーが重要な役割を果たしている。本論文では、この代償性のβ細胞の増殖が引き起こされる基盤となる分子機序を明らかにする。神経シグナルリレーが刺激されたマウス由来の膵島において、FoxM1が活性化されていることを示した。迷走神経切断をはじめとしてこのシグナルリレーを遮断した場合、肥満によって引き起こされるβ細胞内FoxM1経路の活性化が阻害され、β細胞の増殖が抑えられた。β細胞特異的にFoxM1の欠損を誘導しても、代償性のβ細胞の増殖が妨害された。単離した膵島において、カルバコールとPACAP/VIPを併用すると、β細胞の増殖がFoxM1依存性機序を介して相乗的に促進された。これらの結果は、いくつかの神経伝達物質を放出する迷走神経が、β細胞内の複数の経路を選択的に、同時活性化している可能性があり、それによって効率良く、β細胞の増殖が促進されたり、肥満進行時にグルコース恒常性が維持されたりすることを示している。この神経シグナルが介在する機序は、膵臓β細胞を再生するという、これまでにない治療アプローチを展開させる可能性がある。

Junpei Yamamoto, Junta Imai, Tomohito Izumi, Hironori Takahashi, Yohei Kawana, Kei Takahashi, Shinjiro Kodama, Keizo Kaneko, Junhong Gao, Kenji Uno, Shojiro Sawada, Tomoichiro Asano, Vladimir V. Kalinichenko, Etsuo A. Susaki, Makoto Kanzaki, Hiroki R. Ueda, Yasushi Ishigaki, Tetsuya Yamada and Hideki Katagiri

Corresponding Author

今井 淳太
東北大学大学院医学系研究科糖尿病代謝内科学分野

Under insulin-resistant conditions such as obesity, pancreatic β-cells proliferate to prevent blood glucose elevations. A liver–brain–pancreas neuronal relay plays an important role in this process. Here, we show the molecular mechanism underlying this compensatory β-cell proliferation. We identify FoxM1 activation in islets from neuronal relay-stimulated mice. Blockade of this relay, including vagotomy, inhibits obesity-induced activation of the β-cell FoxM1 pathway and suppresses β-cell expansion. Inducible β-cell-specific FoxM1 deficiency also blocks compensatory β-cell proliferation. In isolated islets, carbachol and PACAP/VIP synergistically promote β-cell proliferation through a FoxM1-dependent mechanism. These findings indicate that vagal nerves that release several neurotransmitters may allow simultaneous activation of multiple pathways in β-cells selectively, thereby efficiently promoting β-cell proliferation and maintaining glucose homeostasis during obesity development. This neuronal signal-mediated mechanism holds potential for developing novel approaches to regenerating pancreatic β-cells.

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