Research Abstract

DNA二本鎖切断修復経路はがん細胞でPD-L1の発現を制御する

DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells

2017年11月24日 Nature Communications 8 : 1751 doi: 10.1038/s41467-017-01883-9 (2017)
DNA二本鎖切断修復経路はがん細胞でPD-L1の発現を制御する
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がんでは、外因性の細胞ストレスがPD-L1の発現上昇を誘導することを示唆する証拠が増えつつある。DNA二本鎖切断(DSB)はもっとも重大なタイプの遺伝毒性ストレスだが、PD-L1発現へのDSB修復の関わりについてはまだ調べられていなかった。我々は今回、がん細胞でのPD-L1発現がDSBが生じると増大することを明らかにした。この発現上昇には、ATM/ATR/Chk1 キナーゼが必要である。我々は、DSB修復遺伝子を標的とするsiRNAのライブラリーを用いて、BRCA2をノックダウンすると、X線照射あるいはPARP阻害後にChk1を介してPD-L1発現上昇が増強されることを見いだした。さらに、Ku70/80のノックダウンによっても、X線照射後のPD-L1発現上昇が大幅に増大することが分かった。Ku80ノックダウンによって起こるPD-L1発現上昇には、エキソヌクレアーゼ1によるDNA末端切断に続いて起こるChk1活性化が必要である。DSBはSTAT1およびSTAT3シグナル伝達を活性化し、そしてDSBに依存するPD-L1発現上昇にはIRF1が必要とされる。従って、今回の知見はPD-L1発現上昇にDSB修復が関与していることを明らかにしており、DSBが起こった後にPD-L1発現が制御される機構についての知見を与えるものである。

Hiro Sato, Atsuko Niimi, Takaaki Yasuhara, Tiara Bunga Mayang Permata, Yoshihiko Hagiwara, Mayu Isono, Endang Nuryadi, Ryota Sekine, Takahiro Oike, Sangeeta Kakoti, Yuya Yoshimoto, Kathryn D. Held, Yoshiyuki Suzuki, Koji Kono, Kiyoshi Miyagawa, Takashi Nakano and Atsushi Shibata

Corresponding Author

Guqiao Ding
Chinese Academy of Sciences

柴田淳史
群馬大学

Accumulating evidence suggests that exogenous cellular stress induces PD-L1 upregulation in cancer. A DNA double-strand break (DSB) is the most critical type of genotoxic stress, but the involvement of DSB repair in PD-L1 expression has not been investigated. Here we show that PD-L1 expression in cancer cells is upregulated in response to DSBs. This upregulation requires ATM/ATR/Chk1 kinases. Using an siRNA library targeting DSB repair genes, we discover that BRCA2 depletion enhances Chk1-dependent PD-L1 upregulation after X-rays or PARP inhibition. In addition, we show that Ku70/80 depletion substantially enhances PD-L1 upregulation after X-rays. The upregulation by Ku80 depletion requires Chk1 activation following DNA end-resection by Exonuclease 1. DSBs activate STAT1 and STAT3 signalling, and IRF1 is required for DSB-dependent PD-L1 upregulation. Thus, our findings reveal the involvement of DSB repair in PD-L1 expression and provide mechanistic insight into how PD-L1 expression is regulated after DSBs.

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