Research Abstract

DNA一本鎖切断誘発性のDNA損傷応答が心不全を引き起こす ブックマーク

DNA single-strand break-induced DNA damage response causes heart failure

2017年4月24日 Nature Communications 8 : 15104 doi: 10.1038/ncomms15104 (2017)
DNA一本鎖切断誘発性のDNA損傷応答が心不全を引き起こす
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DNA損傷応答(DDR)はゲノムの恒常性維持において非常に重要な役割を担っている。 DNA損傷やDDR活性化が心不全を起こした心臓で観察されることは報告されているが、どのような種類のDNA損傷が起こっており、心不全の発症機序にどのような役割を果たしているのかについては分かっていない。今回我々は、圧過負荷誘導性の心不全の発症機序においてDNA一本鎖切断(SSB)が重要な役割を果たしていることを示す。心不全を起こした心臓の心筋細胞ではSSBが修復されずに蓄積していることが観察された。修復されずに蓄積したSSBはDDRを活性化し、NF-κBシグナル伝達を介して炎症性サイトカインの発現を上昇させた。SSB修復に不可欠なタンパク質であるXRCC1を欠損するマウスでは圧負荷誘導性の心不全が重症化しており、これはATMをノックアウトしDDR活性化を遮断することで救済されることから、心不全の発症機序においてSSBの蓄積とDDR活性化が重要な役割を担っていると考えられる。SSBの蓄積あるいは持続性のDDR活性化を防ぐ手法を開発することで心不全の新しい治療戦略につながる可能性がある。

Tomoaki Higo, Atsuhiko T. Naito, Tomokazu Sumida, Masato Shibamoto, Katsuki Okada, Seitaro Nomura, Akito Nakagawa, Toshihiro Yamaguchi, Taku Sakai, Akihito Hashimoto, Yuki Kuramoto, Masamichi Ito, Shungo Hikoso, Hiroshi Akazawa, Jong-Kook Lee, Ichiro Shiojima, Peter J. McKinnon, Yasushi Sakata and Issei Komuro

Corresponding Authors

内藤 篤彦
東邦大学医学部 薬理学

小室 一成
東京大学大学院 医学系研究科 循環器内科学

The DNA damage response (DDR) plays a pivotal role in maintaining genome integrity. DNA damage and DDR activation are observed in the failing heart, however, the type of DNA damage and its role in the pathogenesis of heart failure remain elusive. Here we show the critical role of DNA single-strand break (SSB) in the pathogenesis of pressure overload-induced heart failure. Accumulation of unrepaired SSB is observed in cardiomyocytes of the failing heart. Unrepaired SSB activates DDR and increases the expression of inflammatory cytokines through NF-κB signalling. Pressure overload-induced heart failure is more severe in the mice lacking XRCC1, an essential protein for SSB repair, which is rescued by blocking DDR activation through genetic deletion of ATM, suggesting the causative role of SSB accumulation and DDR activation in the pathogenesis of heart failure. Prevention of SSB accumulation or persistent DDR activation may become a new therapeutic strategy against heart failure.

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