Research press release

筋疾患の原因遺伝子を探す

Nature Cell Biology

Targeting muscle disorders

酵素MIP/MTMR14の機能喪失と筋肉の異常との間をつなぐ分子がマウスで明らかにされた。この知見から、遺伝性の筋疾患の一部について新たな治療標的が見つかるかもしれない。

常染色体性中心核ミオパチーは遺伝性筋疾患の1つで、骨格筋の構造と代謝に重大な変化が生じるという特徴を持つ。酵素であるMIP/MTMR14をコードする遺伝子に生じた不活性化変異が、常染色体性中心核ミオパチーと関連することは以前に報告されている。そしてC-K Quたちは今回、シグナル伝達分子ホスファチジルイノシトールリン酸(PIP)の修飾に不可欠のMIP/MTMR14を欠くマウスは、筋力が低下し、疲れやすく、筋肉の収縮力が低くなっていることを明らかにした。筋肉の収縮には、細胞内カルシウム濃度の急速な変化が必要である。しかし、MIP/MTMR14が存在しない場合には未修飾のPIPが集積し、こうしたPIPは細胞内のカルシウム貯蔵場所である筋小胞体にあるカルシウム放出チャネルRyR1に結合してチャネルを活性化するために、細胞内カルシウム濃度が異常に上昇することを、Quたちは示した。

筋細胞でカルシウム濃度を適切に維持して筋肉を正常に働かせるのに、MIP基質の筋細胞中濃度のきめ細かい調節が非常に重要であることを実証したこの研究は、MIP/MTMR14機能の喪失に関連して起こるミオパチーの新しい治療標的となりそうな経路を明らかにするものだ。

A molecular link between the loss of function of the enzyme MIP/MTMR14 and the muscle defects in mice is reported online this week in Nature Cell Biology. The finding points towards new potential therapeutic targets for certain types of hereditary muscle disorders.

Autosomal centronuclear myopathy belongs to a class of genetic muscle disorders characterized by severe alteration of skeletal muscle structure and metabolism. Inactivating mutations in the gene that encodes the enzyme MIP/MTMR14 have previously been associated with autosomal centronuclear myopathy. Cheng-Kui Qu and colleagues now show that mice that lack MIP/MTMR14, which is essential for the modification of the signalling molecule phosphatidylinositol phosphate (PIP), displayed muscle weakness and fatigue and their muscles produced less contractile force. Rapid changes in levels of intracellular calcium are essential for muscle contraction, and the team showed that, in the absence of MIP/MTMR14, intracellular calcium was abnormally elevated due to accumulation of unmodified PIPs and their ability to bind and activate the calcium release channel RyR1 on intracellular calcium stores.

By providing evidence that fine regulation of the MIP substrates in muscle cells is crucial for maintenance of proper calcium levels and therefore for muscle performance, this study sheds light onto potential new therapy targets of myopathies associated with loss of MIP/MTMR14 function.

doi: 10.1038/ncb1884

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