前立腺がん：ONECUT2は致死性前立腺がんでアンドロゲン軸を抑制し、薬剤標的となり得るマスター調節因子である

前立腺がん（PC）のアンドロゲン抑制療法は、アンドロゲン受容体（AR）非依存性で侵襲性の異型の出現を促進する。我々は、このような転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）では、転写因子ONECUT2（OC2）がARネットワークのマスター調節因子であることを突き止めた。OC2は、mCRPCモデルで生存因子として機能し、ARの標的遺伝子群やARライセンス化因子FOXA1を直接調節することでAR転写プログラムを抑制し、また、神経分化や致死性疾患へのプログレッションに関連する遺伝子群を活性化する。OC2はヒト前立腺の腺がんや神経内分泌腫瘍のかなりの部分で活性であるように見える。新たに見つかった小分子によるOC2の阻害は、マウスで転移を抑制した。これらの知見から、ARの発現は残っているが、その活性には非依存的な多くの例で、OC2はAR依存性の増殖や生存機構に代わる役割を果たしていると考えられる。また、OC2は侵襲性PCの転移段階での薬剤標的候補である。