免疫：自己免疫性関節炎で見られる、Foxp3⁺ T細胞から病原性のT_H17細胞への転換

自己免疫疾患は、制御性T（T_reg）細胞とインターロイキン17（IL-17）産生ヘルパーT（T_H17）細胞のバランスの崩れによって生じることが多いが、T_H17細胞の起源はほとんど分かっていない。Foxp3はT_reg細胞の抑制機能に不可欠であるが、Foxp3の安定性については議論が続いている。今回我々は、Foxp3⁺ T細胞から生じたT_H17細胞が、自己免疫性関節炎の病因に重要な役割を持つことを示す。関節炎を発症した状態では、CD25^loFoxp3⁺CD4⁺ T細胞はFoxp3を発現しなくなり（以後exFoxp3と呼ぶ）、T_H17細胞へと分化転換する。細胞系譜解析により、IL-17を発現するexFoxp3 T（exFoxp3 T_H17）細胞が炎症を起こした関節に蓄積していることが明らかになった。Foxp3⁺CD4⁺ T細胞のT_H17細胞への転換は、滑膜繊維芽細胞由来のIL-6によって媒介された。このようなexFoxp3 T_H17細胞は、ナイーブCD4⁺ T細胞由来のT_H17細胞よりも強力な破骨細胞生成T細胞だった。特に、exFoxp3 T_H17細胞は、Sox4、CCR6〔chemokine （C-C motif） receptor 6〕、CCL20〔chemokine （C-C motif） ligand 20〕、IL-23受容体（IL-23R）およびRANKL（receptor activator of NF-κB ligand：別名TNFSF11）の発現を特徴としていた。抗原刺激を受けた自己反応性のCD25^loFoxp3⁺CD4⁺ T細胞のマウスへの養子移入の後、コラーゲンを用いて二次免疫すると、関節炎の発症の早期化と重症度の悪化が見られ、これは移入したT細胞の大部分に見られるFoxp3発現消失と関連していた。我々は、疾患活動性の高い関節リウマチ（RA）患者の滑膜でIL-17⁺Foxp3⁺ T細胞を観察しており、これは可塑性を持つFoxp3⁺ T細胞のRAの病因への関与を示唆している。これらの知見は、自己免疫疾患での病原性T_H17細胞の発生にFoxp3発現の不安定性が病理学的重要性を持つことを明らかにしている。