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がん:VHL-HIFシグナル出力のエピジェネティックな拡張が腎臓がんの多臓器転移を促進する

Nature Medicine 19, 1 doi: 10.1038/nm.3029

VHL(von Hippel-Lindau tumor suppressor)の不活性化は、腎明細胞がん(ccRCC)での典型的な発がんイニシエーション事象であり、低酸素誘導因子(HIF)の活性化を引き起こす。しかし、ccRCCでのVHL変異状態は、臨床転帰と相関していない。本論文では、ccRCCのプログレッションの際に、がん細胞がさまざまなエピジェネティック変化を使って、VHL-HIF経路の分岐を可能にして転移を起こしており、この活性化の強度が臨床転帰不良と関連することを示す。VHLを欠失したccRCC細胞の転移性細胞群の解析により、転移性ccRCCに特異的な、エピジェネティックに変化したVHL-HIF応答が見つかった。最も顕著な2つの転移促進性VHL-HIF標的遺伝子に注目することで、Polycomb抑制複合体2(PRC2)依存性のヒストンH3リシン27トリメチル化(H3K27me3)の消失は、HIFが引き起こすCXCR4(C-X-C motif receptor 4)の発現を活性化して、走化性の細胞浸潤を促進し、一方DNAメチル化の消失はCYTIP(HIF-driven cytohesin 1 interacting protein)の発現を可能にして、がん細胞を細胞死サイトカインシグナルから保護していることがわかった。したがって、ccRCCの転移は、発がんイニシエーション経路のエピジェネティックに拡張された出力に基づくと考えられる。

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