Slc12a8はニコチンアミドモノヌクレオチド輸送体である
Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter
2019年1月7日 Nature Metabolism 1 : 1 doi: 10.1038/s42255-018-0009-4
ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の生合成前駆体であって、細胞によるNAD+の産生を促進し、組織のNAD+レベルの低下に関連する加齢関連疾患を抑制することが知られている。NMNがどのようにして細胞内に取り込まれるのかは、完全に解明されているわけではない。今回我々は、Slc12a8遺伝子がNMNの特異的な輸送体をコードしていることを明らかにした。マウスの小腸ではSlc12a8が高発現していて、NAD+によって調節されていることが分かった。Slc12a8をin vitroおよびin vivoでノックダウンすると、NMNの取り込みが行われなくなった。さらに、Slc12a8はNMNを特異的に輸送する一方でニコチンアミドリボシドは輸送しないこと、またNMNの輸送がナトリウムイオンの存在に依存することも明らかになった。Slc12a8の欠損は空腸および回腸のNAD+レベルを大幅に低下させるが、これはNMN取り込み量の減少に関連することが同位体を用いて二重標識したNMNの追跡によって明らかにされた。最後に、Slc12a8の発現が老齢マウスの回腸で上昇していること、これが回腸のNAD+レベルの維持に関与していることが分かった。本研究はNMNの特異的輸送体を特定し、Slc12a8が腸のNAD+代謝の調節においてきわめて重要な役割を担っていることを明らかにした。
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Nicotinamide mononucleotide (NMN) is a biosynthetic precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) known to promote cellular NAD+ production and counteract age-associated pathologies associated with a decline in tissue NAD+ levels. How NMN is taken up into cells has not been entirely clear. Here we show that the Slc12a8 gene encodes a specific NMN transporter. We find that Slc12a8 is highly expressed and regulated by NAD+ in the mouse small intestine. Slc12a8 knockdown abrogates the uptake of NMN in vitro and in vivo. We further show that Slc12a8 specifically transports NMN, but not nicotinamide riboside, and that NMN transport depends on the presence of sodium ion. Slc12a8deficiency significantly decreases NAD+ levels in the jejunum and ileum, which is associated with reduced NMN uptake as traced by doubly labelled isotopic NMN. Finally, we observe that Slc12a8 expression is upregulated in the aged mouse ileum, which contributes to the maintenance of ileal NAD+ levels. Our work identifies a specific NMN transporter and demonstrates that Slc12a8 has a critical role in regulating intestinal NAD+ metabolism.
