Research press release


Nature Structural & Molecular Biology

Resisting AZT

HIV-1は、一般的な抗レトロウイルス薬の1つであるAZTをウイルスDNAから除去する速度を高める変異によって、この薬剤への耐性を生じることがNature Structural & Molecular Biology(電子版)に報告される。この報告は、薬剤除去の抑制によって今後の効果的な治療につながるであろう薬剤開発の基礎となる。


HIV-1 RT変異体の一部は、ウイルスDNAからAZTを除去してしまう。この仕組みを解明するため、E Arnoldらは、さまざまな形態のAZTと結合したHIV-1 RT変異体の結晶構造を解析した。その結果、変異によって酵素タンパク質に新たなATP結合部位が作られ、ATPがウイルスDNAからAZTを取り除く反応に加わることがわかった。

HIV-1 develops resistance to one common antiretroviral drug, AZT, through mutations that increase the rate of excision of the drug from viral DNA. This report, published online this week in Nature Structural & Molecular Biology, provides a basis for the development of drugs that could inhibit drug excision and possibly lead to more effective forms of treatment in the future.

AZT was the first approved drug to treat patients with HIV-1, and it is still a component of the antiretroviral therapy. Like a large number of antiretroviral drugs, AZT targets the viral enzyme reverse transcriptase (RT) — which is essential in producing viral DNA for the multiplication of the virus.

To understand why some HIV-1 RT mutants can remove AZT from the viral DNA, Eddy Arnold and colleagues characterized the crystal structures of mutant HIV-1 RT with different forms of AZT. They found that the mutations create a novel binding site on the protein for ATP, which participates in the AZT removal reaction from the viral DNA.

doi: 10.1038/nsmb.1908


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